免疫介导炎症性疾病患者带状疱疹疫苗接种的有效性与安全性：系统评价与Meta分析

《International Journal of Infectious Diseases》：Herpes Zoster Vaccination in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis of Vaccine Efficacy, Effectiveness, and Safety

　　

背景：带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活所致，其发病率约为每1000人年2.9至19.5例。免疫介导炎症性疾病（Immune-Mediated Inflammatory Diseases, IMIDs）患者因免疫应答失调及免疫抑制治疗的影响，发生HZ的风险较普通人群高1.5至2倍。目前可用的HZ疫苗包括减毒活带状疱疹疫苗（Zoster Vaccine Live, ZVL）和重组带状疱疹疫苗（Recombinant Zoster Vaccine, RZV）。然而，IMIDs患者中RZV和ZVL的有效性及安全性证据仍有限且不一致。因此，本研究通过系统评价与Meta分析评估RZV和ZVL在成年IMIDs患者中的有效性/效力和安全性。 方法：本研究遵循PRISMA 2020指南，已在PROSPERO注册（注册号CRD420251027316）。研究人员系统检索了PubMed、Cochrane Library和Scopus数据库，检索时间从建库至2026年4月10日。纳入标准为评估HZ疫苗在年龄≥18岁IMIDs成年患者中有效性/效力和安全性的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）和观察性研究。主要结局为接种组与对照组（未接种或安慰剂组）的HZ发生率。疫苗有效性/效力（Vaccine Efficacy/Effectiveness, VE）计算公式为VE = (1 ? 风险测量值) × 100%。研究人员采用随机效应模型（限制最大似然法，REML）进行Meta分析，通过I2统计量评估异质性，并进行亚组分析、敏感性分析和Meta回归分析。 结果：共纳入26篇文献，包含2,238,638例IMIDs患者。其中301,335例接受了HZ疫苗接种，214,733例（71.26%）接种RZV，86,602例（28.74%）接种ZVL。ZOE-50/70试验报告RZV的疫苗效力为90.5%（95% CI: 69.1%至97.1%）。Meta分析显示，RZV的总体疫苗有效性为59.0%（95% CI: 49.8%至66.5%，I2 = 92.8%），ZVL的有效性为42.4%（95% CI: 37.1%至47.3%）。RZV在降低带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia, PHN）方面具有显著效果，VE为33.6%（95% CI: 11.7%至50.0%）。安全性方面，RZV和ZVL接种后疾病复发风险均未显著增加（RZV: RR 1.05，95% CI: 0.91至1.22；ZVL: RR 1.29，95% CI: 0.69至2.43）。RZV的局部和全身不良反应较常见但多为轻至中度，严重不良事件罕见。 结论：系统评价和Meta分析表明，RZV和ZVL均能显著降低IMIDs患者发生HZ的风险。HZ疫苗总体耐受性良好，即使在免疫抑制治疗背景下也具有可控的安全性。HZ疫苗接种应作为IMIDs患者的预防措施。此外，仍需更多研究评估HZ疫苗在不同类型IMIDs及免疫抑制治疗中的长期有效性和安全性。

一、研究背景与问题

带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引起的疾病，其发病率在普通人群中约为每1000人年2.9至19.5例。免疫介导炎症性疾病（Immune-Mediated Inflammatory Diseases, IMIDs）患者由于免疫应答紊乱以及免疫抑制治疗的影响，发生HZ的风险较普通人群高出约1.5至2倍。流行病学数据显示，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）患者中HZ的合并患病率约为6%。糖皮质激素、生物制剂及非生物类改善病情抗风湿药（Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs）等免疫抑制治疗是IMIDs患者发生HZ的重要危险因素。疫苗接种是预防HZ最有效的策略之一。目前可用的HZ疫苗包括减毒活带状疱疹疫苗（Zoster Vaccine Live, ZVL）和重组带状疱疹疫苗（Recombinant Zoster Vaccine, RZV）。ZVL在预防HZ方面的效力约为51%，预防带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia, PHN）的效力约为67%。与活疫苗在免疫受损患者中通常禁忌不同，RZV含有VZV糖蛋白E抗原并结合AS01B佐剂系统，在移植受者和肿瘤患者等高危及免疫受损人群中显示出良好的效力、免疫原性和可接受的安全性。然而，IMIDs患者中RZV和ZVL的有效性及安全性证据仍有限且不一致，既往证据综合主要纳入了异质性较高的免疫受损人群或在广泛成年人群中评估带状疱疹疫苗。因此，研究人员开展此项系统评价与Meta分析，以评估RZV和ZVL在成年IMIDs患者中的有效性/效力和安全性。

二、研究设计与方法

研究人员按照PRISMA 2020指南开展系统评价与Meta分析，研究方案已在PROSPERO注册（注册号CRD420251027316）。研究人员系统检索了PubMed、Cochrane Library和Scopus数据库，检索时间从建库至2026年4月10日。纳入标准为评估HZ疫苗在年龄≥18岁IMIDs成年患者中有效性/效力和安全性的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）和观察性研究。主要结局为接种组与对照组（未接种或安慰剂组）的HZ发生率。疫苗有效性/效力（Vaccine Efficacy/Effectiveness, VE）计算公式为VE = (1 ? 风险测量值) × 100%，风险测量值包括风险比（Hazard Ratio, HR）、相对危险度（Risk Ratio, RR）、比值比（Odds Ratio, OR）或发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR）。研究人员采用随机效应模型（限制最大似然法，REML）进行Meta分析，通过I2统计量评估异质性，并进行了亚组分析、敏感性分析和Meta回归分析。对于RCTs，采用Cochrane偏倚风险2.0工具评估偏倚风险；对于观察性研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估方法学质量。

三、研究结果

（一）文献筛选与研究特征

研究人员从三个数据库初步检索获得304篇文献，排除67篇重复文献后，237篇文献经标题和摘要筛选，77篇文献接受全文评估，最终纳入26篇文献，包含2,238,638例IMIDs患者。其中18项研究在美国开展，其余研究在韩国、日本、中国香港、巴西及多地区开展。多数纳入研究为观察性队列研究（19篇，占73.1%），另有7项RCTs（占26.9%）。在纳入的IMIDs患者中，301,335例接受了HZ疫苗接种，其中214,733例（71.26%）接种RZV（Shingrix，GSK），86,602例（28.74%）接种ZVL（Zostavax，Merck）。纳入的IMIDs包括RA、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、银屑病等。

（二）疫苗有效性/效力

17篇文献纳入定量分析。Dagnew等人（2021）来自ZOE-50/70试验的报告显示，RZV的疫苗效力为90.5%（95% CI: 69.1%至97.1%）。Meta分析显示，RZV的总体疫苗有效性为59.0%（95% CI: 49.8%至66.5%），存在高度异质性（I2 = 92.8%）。疫苗效力与有效性之间存在统计学显著差异（p = 0.017）。95%预测区间为17.4%至79.6%，表明真实疫苗有效性可能存在较大波动但仍具有保护作用。ZVL的有效性为42.4%（95% CI: 37.1%至47.3%）。Lee等人（2026）的直接比较显示，与ZVL相比，RZV两剂次接种后HZ发生风险的HR为0.61（95% CI: 0.54至0.69），单剂次接种后为0.65（95% CI: 0.58至0.75）。在PHN预防方面，4项研究报告RZV显著降低了PHN的发生率，VE为33.6%（95% CI: 11.7%至50.0%），异质性为中等（I2 = 40.5%）。眼部并发症、中枢神经系统受累及播散性带状疱疹等结局因数据有限未能合并分析。

（三）安全性结局

在疾病复发方面，RZV（RR 1.05，95% CI: 0.91至1.22，I2 = 0%）和ZVL（RR 1.29，95% CI: 0.69至2.43，I2 = 0%）接种后疾病复发风险均未显著增加。6项研究报告了反应原性、注射部位反应、全身不良事件及严重不良事件。接种RZV的受试者报告的局部和全身不良事件发生率均高于安慰剂组，其中注射部位反应、疼痛和红斑最为常见。严重不良事件罕见，且RZV组与安慰剂组的发生频率相似。在评估ZVL的研究中，局部反应较少但仍值得注意，全身事件与安慰剂组相当。Shih等人（2025）和Lin等人（2025）报告了心血管结局和死亡率。Shih等人（2025）发现主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）风险未增加（HR 1.12，95% CI: 0.90至1.40），但接受JAK抑制剂治疗的炎性风湿病患者的全因死亡率降低（HR 0.61，95% CI: 0.43至0.87）。Lin等人（2025）也报告了显著较低的全因死亡率（HR 0.61，95% CI: 0.56至0.65）。

（四）亚组分析

亚组分析显示，RZV两剂次方案的有效性高于单剂次方案，分别为65.5%和57.6%。不同IMIDs类型、药物、地理位置和效应估计值之间的差异均无统计学显著性。接受生物制剂和靶向合成免疫抑制治疗的患者中VE数值较低，但与未接种患者相比差异不显著。

（五）敏感性与Meta回归分析

留一法敏感性分析显示，依次排除各单项研究后，合并的疫苗有效性估计保持稳定。排除Lin等人（2025）的研究后，VE变为62.66%（57.07%至67.53%），I2降至73.9%。Meta回归分析显示，研究设计显著调节了总体效应量，解释了10.33%的研究间异质性。RCTs产生的相对风险估计低于观察性研究（β = -1.46，95% CI: -2.80至-0.13），对应更大的估计保护效应。

（六）发表偏倚

漏斗图分析显示研究围绕合并效应呈相对对称分布，Egger检验（p值 = 0.298）未显示显著的发表偏倚证据。

四、讨论与结论

本系统评价纳入了26篇文献的证据。ZOE-50/70试验报告的RZV效力为90.5%，该试验专门排除了接受免疫抑制治疗的患者，而合并的真实世界有效性（VE = 59.0%）来自12项以免疫抑制患者为主的观察性队列。两剂次RZV方案的有效性数值上高于单剂次方案。RZV的合并VE数值上高于ZVL，这一优势可能与其含有重组VZV糖蛋白E（gE）并结合AS01B佐剂系统的制剂相关，该制剂具有较高的免疫原性。RZV接种后局部反应原性和全身不良事件较常见，但大多数为轻至中度，严重不良事件相对少见。重要的是，研究人员未发现RZV接种后疾病复发风险有统计学显著增加。2022年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）指南推荐对接受免疫抑制治疗的成年患者进行HZ疫苗接种。本研究的亚组分析显示，接受生物制剂、靶向合成或传统免疫调节治疗的患者中VE估计值数值上低于总体VE，但这些差异无统计学显著性。现有证据不足以确定接种期间是否应停用免疫抑制治疗。本研究的局限性包括RZV VE的高度异质性（I2 = 92.8%）、部分结局纳入研究数量有限导致统计效能不足、不同研究间疾病复发的定义存在差异，以及多数研究在美国开展限制了全球人群的代表性。

结论：本系统评价和Meta分析表明，RZV和ZVL均能显著降低IMIDs患者发生HZ的风险。HZ疫苗总体耐受性良好，即使在免疫抑制治疗背景下也具有可控的安全性。HZ疫苗接种应作为IMIDs患者的预防措施。此外，仍需更多研究评估HZ疫苗在不同类型IMIDs及免疫抑制治疗中的长期有效性和安全性。