《International Journal of Infectious Diseases》：Randomized controlled trial of pirfenidone XR for patients with COVID-19 and exploration of effects on long-COVID incidence
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一项针对COVID-19患者的缓释吡非尼酮（pirfenidone XR）随机安慰剂对照试验显示，pirfenidone XR耐受性良好；恢复动力学在数值上倾向于pirfenidone XR；四年随访从多个维度评估长新冠（long COVID）；研究结果支持进
一项针对COVID-19患者的缓释吡非尼酮（pirfenidone XR）随机安慰剂对照试验显示，pirfenidone XR耐受性良好；恢复动力学在数值上倾向于pirfenidone XR；四年随访从多个维度评估长新冠（long COVID）；研究结果支持进一步研究针对COVID-19的抗炎/抗纤维化治疗。
COVID-19（coronavirus disease 2019，新型冠状病毒感染）重症以宿主免疫反应失调为特征，包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）及相关介质升高和下游组织损伤。该炎症级联可导致弥漫性肺泡损伤、内皮功能障碍、血管渗漏并进展为纤维化性肺病。长期随访中所见的持续炎症常演变为以纤维化重塑为特征的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD），损害呼吸功能和生活质量，并可能参与长新冠（long COVID）的发病机制。研究人员所在三级医院中，2020年6月5日前入院患者死亡率为30%，而同期美国队列估计为11%；更大规模国家数据集显示结局异质性明显，无合并症者死亡率1.7%，多种危险因素者为57%。SARS-CoV-2感染后持续症状（长新冠）已影响全球数亿人，构成重大持续健康负担。能够抑制急性炎症并遏制后续纤维化通路的治疗可能有助于降低COVID-19疾病严重程度和长期后遗症。吡非尼酮为口服活性药物，具有抗炎和抗纤维化特性，已获批用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）。研究显示其可下调包括TNF-α、IL-1、IL-6和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）在内的促炎细胞因子，同时增强IL-10，并通过清除活性氧发挥抗氧化作用。缓释制剂（pirfenidone XR）已在墨西哥获批，可提供更稳定的血浆水平并可能改善耐受性，这在急性疾病背景下尤为重要。基于上述依据，研究人员开展临床试验，评估pirfenidone XR在住院和门诊COVID-19成人中的有效性和安全性；该研究启动于大流行早期，早于皮质类固醇和其他治疗的广泛采用。
研究人员开展随机、双盲、安慰剂对照2:1试验，纳入墨西哥城两家中心住院与门诊成人COVID-19患者，要求RT-PCR/NAAT（核酸扩增检测）确诊；临床高度怀疑且近期暴露者先给药待确认。干预为pirfenidone XR 1200 mg每日两次或匹配安慰剂，至疾病缓解或最多30天；插管者经鼻胃管每6小时给予碾碎片。采用7分序贯量表（7-point ordinal scale）、Nutri-CoV评分、炎症指标和60天胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）评估；2025年以结构化电话调查评估感染后4至5年长新冠。安全性按医学词典监管活动（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）分级；主要分析为改良意向性治疗（modified intention-to-treat，mITT），时间至恢复用Cox模型校正年龄和NutriCov评分。计划样本801例。
研究背景显示，重症COVID-19的炎症和纤维化通路可能影响急性严重程度及长期结局，而当时临床轨迹、长期影响及标准治疗均不确定。研究人员在住院和门诊人群中同时评估pirfenidone XR，旨在观察其有效性和安全性。研究结论为：pirfenidone XR在住院和门诊患者中耐受性良好；恢复动力学在数值上倾向治疗组但未达统计学显著性；长期随访中长新冠负担在数值上较低，但属探索性且置信区间较宽；研究结果支持在样本量足够的试验中进一步研究抗炎/抗纤维化治疗，尤其是在疾病早期阶段及与标准治疗联合时。
主要结果如下。患者：2020年5月至2021年5月共纳入367例，其中住院177例、门诊190例；因不断演变的标准治疗和竞争性临床试验，仅基于可行性和管理原因于2021年5月9日终止招募，终止前未审查有效性、安全性或无效性数据。住院患者中2例在给药前退出被排除，门诊患者中49例因确认性COVID-19检测阴性被排除、5例因不依从被排除。人口学与基线特征：住院患者较门诊患者年龄更大，糖尿病（25% vs 10%）和肥胖（45% vs 19%）患病率更高，炎症标志物更高，基线Nutri-CoV评分高至极高风险者占54% vs 6%；门诊组糖尿病和高血压在治疗组间存在中度差异。临床严重程度与恢复时间：住院患者7分序贯量表显示，第一周两组恢复比例相似（53%）；第二周pirfenidone XR组恢复比例增幅高于安慰剂（33% vs 21%）；第四周分别有97%和90%恢复。时间至恢复分析显示pirfenidone XR组恢复更快（校正风险比（hazard ratio，HR）1.22，95%置信区间（confidence interval，CI）0.87–1.71），但无统计学显著性；亚组分析除多重主要合并症外趋势相似，均未显著；两组中位恢复时间均为6天。门诊队列141例中3例（2.1%）进展为住院，事件率过低。住院队列共12例死亡，多发生于最初7天内，两组相似（pirfenidone XR组8例、安慰剂组4例），低于预期且不足以检测死亡差异。长新冠：92例住院和61例门诊患者完成调查（应答率52%和32%）；住院患者长新冠二元定义报告率为pirfenidone XR组49%、安慰剂组59%，门诊为52% vs 63%；风险差（risk difference，RD）提示治疗组每100例分别少9例和11例，但CI较宽并包含无效值（RD=-0.09，95%CI -0.31–0.12；RD=-0.11，95%CI -0.37–0.16）。症状负担在多个阈值上数值较低；住院患者至少1个领域症状为73% vs 86%，门诊为62% vs 74%；至少4个领域症状住院为5% vs 21%，门诊为19% vs 26%。附加结局：炎症标志物恢复正常比例在两组随访中均逐渐增加，治疗组总体更快；60天胸部CT在可评估患者中两组未见明显差异。安全性评价：不良事件（adverse events，AEs）不常见且两组平衡，最常见为胃肠道不适和短暂肝酶升高；无治疗相关死亡；住院组9例因AEs停药（pirfenidone XR组8例、安慰剂组1例）；门诊组无3级或以上事件及严重不良事件。
讨论部分总结：该随机安慰剂对照试验显示pirfenidone XR在住院和门诊COVID-19患者中耐受性良好。研究设计时COVID-19临床轨迹不确定，长期影响尚未充分认识，标准治疗亦在研究期间演变，因此研究人员未限定单一严重程度而同时纳入住院和门诊患者。研究因标准治疗演变和竞争性试验而行政性提前终止，时间至恢复分析提示pirfenidone XR组可能更快恢复，但宽CI表明统计不确定性较大。研究因事件率低于预期和入组不完整而把握度不足，观察到的差异应视为初步而非确定性疗效证据。恢复更快的信号具有生物学合理性：重症COVID-19以炎症失调和后续纤维增生性肺损伤为特征；地塞米松（dexamethasone）通过广泛免疫抑制显示死亡获益，但不直接靶向纤维化通路且长期使用可能有不良影响；pirfenidone兼具抗炎和抗纤维化特性，可能补充皮质类固醇等抗炎治疗，并可能调节急性肺损伤向纤维化重塑的转变；接受地塞米松者中的效应提示可能互补，但差异不显著，需进一步研究确认。该研究结果与其他提示抗纤维化治疗在COVID-19中潜在获益的报告一致；观察性和早期干预研究曾报告pirfenidone在急性和急性后环境中安全性良好，并改善肺功能、影像学和氧合；缓释制剂未显示显著治疗相关不良事件。基线疾病严重程度对解释结果重要：相当比例住院患者属高或极高风险，pirfenidone XR组8例死亡中7例发生于入组后数日内，疾病可能已过于晚期而难以获益；pirfenidone在广泛疾病中可能效果较差，但可能有助于降低较早阶段进展风险。事后长期随访提示，在接受pirfenidone XR且完成调查的患者中长新冠负担数值较低，尽管治疗仅限急性感染期最多30天；虽然未达统计学显著，但符合多领域定义的长新冠比例和报告症状领域数在治疗组均较低。该发现支持早期炎症和纤维化过程调节可能影响长期结局的假设，但属探索性，需设计良好且把握度足够的研究确认。该研究中长新冠患病率高于部分既往报告（>50% vs 世界心脏联盟全球研究报告37%及美国多样队列30%），可能反映人群特征差异，例如墨西哥糖尿病和肥胖等代谢合并症高发可能增加风险；糖尿病已被确定为长新冠独立危险因素（OR 1.39）；基线疾病严重程度和研究期间未接种疫苗亦可能有关；所有参与者均为已知首次COVID-19发作，符合招募所在大流行早期阶段；采用与当代定义（如NASEM 2024）一致的结构化多领域症状评估，比任何单一症状更具特异性和临床意义，并可能提高检测临床相关后遗症的敏感性；但这些分析为探索性，可能受选择偏倚和回忆偏倚影响，假设缺失调查数据者无长新冠症状的敏感性分析未产生有实质不同的结果。该研究提供了评估抗纤维化策略治疗COVID-19的前瞻性随机数据，并进行了急性和长期随访。局限性包括：因事件率低于预期和入组不完整而把握度不足；研究期间标准治疗快速演变可能影响结局；长新冠评估可能存在选择偏倚和回忆偏倚，时间至事件结局的多重亚组比较可能产生偶然发现；影像随访不完整且持续时间可能不足以检测更长期结构变化；研究中心间疾病严重程度差异可能造成效应异质性；随机后排除不可避免，尽管患者通过CT和临床病史评估，包括临床感染者。尽管如此，研究结果证明pirfenidone XR具有安全性，并提示有必要在样本量足够的试验中进一步研究，尤其是在疾病早期阶段及与标准治疗联合应用时。
研究结论翻译：该研究提供了评估抗纤维化策略用于COVID-19的前瞻性随机数据，并包含急性和长期随访。尽管存在上述局限，研究结果证明pirfenidone XR具有安全性，并提示有必要在样本量足够的试验中进一步研究，尤其是在疾病早期阶段及与标准治疗联合应用时。
