无术前恶性可疑的子宫内膜上皮内瘤变患者合并子宫内膜癌的列线图预测模型

《Gynecologic Oncology Reports》：Predicting concurrent endometrial carcinoma in women with endometrial intraepithelial neoplasia without preoperative suspicion of malignancy

　　

摘要翻译：
•在无术前病理恶性可疑的子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia, EIN）女性中，14.5%的患者在最终子宫切除术后病理检查中发现合并子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）。
•2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和子宫内膜取样方式与合并子宫内膜癌相关。
•经内部验证后，一个包含四项变量的预测模型展现出良好的区分能力。
•该模型可为EIN女性提供个体化的术前风险评估支持。

论文解读：

一、研究背景与目的
子宫内膜癌是全球常见的妇科恶性肿瘤，近年来发病率持续上升，主要与肥胖和代谢性疾病流行有关。子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia, EIN）是子宫内膜样癌的癌前病变，但相当比例的患者在子宫切除时已合并存在浸润性癌，文献报道的合并率可高达40%。从病理学角度看，EIN是子宫内膜腺体的克隆性增生，具有腺体拥挤和细胞学异型性，术前活检有时难以与高分化癌区分。目前已有研究评估了多种术前因素对合并癌的预测价值，但结果并不一致，且多数研究纳入了术前病理已提示癌可疑的人群，导致残余风险被高估。对于术前病理明确诊断EIN且无恶性可疑的女性，其隐匿性合并癌的风险及预测因素尚缺乏充分研究。因此，本研究聚焦于这一特定人群，旨在识别合并子宫内膜癌的术前预测因素，并构建经内部验证的预测模型，以支持个体化术前风险评估。

二、研究方法与关键技术
研究采用单中心回顾性队列设计，数据来自2014年1月至2024年12月间一所大学附属三级医疗中心。研究纳入所有术前病理诊断为EIN且随后接受子宫切除术的女性；排除接受孕激素保守治疗者，以及术前病理报告描述EIN伴癌可疑或合并癌诊断者。最终124例患者纳入分析。术前变量包括人口学、临床、影像及诊断因素，如年龄、体质指数（body mass index, BMI）、产次、绝经状态、合并症（高血压、2型糖尿病等）、子宫内膜厚度、取样方式、手术路径等。所有术前及最终病理报告均由两名研究者独立复核。统计方面，研究人员比较了合并癌组与非癌组的术前特征，使用多因素logistic回归构建预测模型。预设变量包括年龄、BMI和2型糖尿病，另加入单因素分析中与合并癌相关的取样方式。年龄以连续变量和≥65岁二分类两种方式设定。模型2（年龄二分类）因临床可解释性更佳被选为最终模型，并据此绘制列线图。模型区分度通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估，内部验证采用1000次bootstrap重采样，敏感性分析使用岭惩罚回归和Firth logistic回归。另外，还将术前病理可疑癌的15例患者纳入重新分析以检验稳健性。

三、研究结果
（一）研究队列与合并癌发生率
研究期间共149例EIN患者，排除10例保守治疗及15例术前病理可疑癌患者，最终124例进入分析。15例术前可疑癌的患者中，12例（80%）最终证实为癌，此类人群显然需要不同的临床管理。在124例无术前癌可疑的EIN患者中，最终子宫切除病理证实18例（14.5%）存在合并子宫内膜癌，106例（85.5%）无癌。

（二）基线特征比较
合并癌组和非癌组的年龄中位数（66岁 vs 62岁）、绝经比例（72% vs 77%）等均无显著差异。BMI中位数在合并癌组略高，但未达统计学意义（34.5 vs 30.5 kg/m²，p=0.071）。2型糖尿病在合并癌组中更多见（33% vs 13%，p=0.077），但同样未达到显著性。诊断性取样方式的分布差异显著（p=0.013），合并癌组中pipelle活检比例明显更高（33.3% vs 8.5%），而宫腔镜引导下取样比例较低（61.1% vs 86.8%），分段诊刮在两组中比例相当。子宫内膜厚度在两组间无显著差异。手术方式及诊断至手术的间隔天数在两组间也无明显差别。

（三）合并子宫内膜癌的病理特征
18例合并癌均为子宫内膜样腺癌，17例（94.4%）为1级，1例为2级。FIGO 2023分期显示，1例为IA1期，16例（88.9%）为IA2期，1例为IB期。所有肿瘤均为雌激素受体和孕激素受体阳性，无宫颈受累、淋巴血管间隙浸润或异常p53表达，仅1例存在错配修复缺陷（MLH1/PMS2表达缺失）。

（四）预测模型的建立与性能
多因素模型包含年龄、BMI、2型糖尿病和取样方式四个变量。模型2（年龄≥65岁）表观AUC为0.828（95% CI 0.725–0.931），优化校正后为0.784；模型1（年龄连续）表观AUC为0.795，校正后为0.748，两者差异无统计学意义。最终选取模型2绘制列线图。在该模型中，2型糖尿病与合并癌风险增加显著相关（校正OR 4.18，95% CI 1.11–15.69，p=0.034）；相对于pipelle活检，宫腔镜取样或分段诊刮与合并癌风险降低显著相关（校正OR 0.11，95% CI 0.02–0.50，p=0.004）；年龄≥65岁（校正OR 3.97，p=0.054）和BMI（校正OR 1.07，p=0.112）未达显著水平。

（五）敏感性分析结果
Firth回归分析中，2型糖尿病（OR 3.88）及取样方式（OR 0.13）的效应估计基本一致。岭惩罚回归将校正斜率从0.76提升至1.04，改善了模型校准。将15例术前可疑癌患者纳入后的敏感性分析中，优化AUC为0.706，主要关联方向保持稳定，提示模型在排除高危人群后仍有较好的判别能力。

四、讨论与结论
本研究的合并癌检出率（14.5%）低于许多既往报道，主要原因是研究专门排除了术前病理已提示癌可疑的患者，这一人群的残余风险相对较低，但也更需要在临床判断之外获得额外的风险分层信息。模型中的变量覆盖了患者特征（年龄、BMI、2型糖尿病）和诊断过程信息（取样方式），反映了多因素共同作用的特点。诊断性取样方式与合并癌的关联较强，但该变量并非随机分配，其选择可能受到患者特征和临床路径的影响，因此该关联需谨慎解读，不宜直接推断因果关系。该模型的优势在于仅使用常规可获得的临床变量，无需额外检查，便于临床应用。但研究为单中心回顾性设计，样本量较小、事件数有限，存在过拟合风险，虽然采用了多种惩罚和验证方法，模型仍需外部验证和前瞻性研究确认。综上，该列线图为无病理恶性可疑的EIN患者提供了个体化术前风险评估工具，有助于临床咨询、妇科肿瘤转诊及手术方案制定，但在临床推广前仍须通过更大规模、多中心的外部验证。