心脏神经消融术治疗心脏抑制型血管迷走性晕厥：基于碘-123间碘苄胍显像与心率变异性的见解

《Heart Rhythm O》：Cardioneuroablation in Cardioinhibitory Vasovagal Syncope: Insights From Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine Imaging and Heart Rate Variability

　　

摘要专业翻译 背景：心脏神经消融术（cardioneuroablation, CNA）用于选择性治疗心脏抑制型血管迷走性晕厥（vasovagal syncope, VVS），但其对心肌交感神经显像参数的影响尚未完全明确。 目的：评估心脏神经消融术后碘-123间碘苄胍（123I-MIBG）衍生的心肌交感神经显像参数及心率变异性（heart rate variability, HRV）的变化。 方法：这项前瞻性、单臂、前后对照观察性研究纳入了15例经直立倾斜试验（head-up tilt test, HUTT）证实为2B型心脏抑制型血管迷走性晕厥并接受临床指征性心脏神经消融术的连续患者。术前及术后1个月分别进行24小时动态心电图监测和碘-123间碘苄胍显像。主要终点为延迟心脏/纵隔（heart-to-mediastinum, H/M）比值的变化。次要分析采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）程序进行校正。 结果：平均年龄为31.9（9.0）岁，其中4例（26.7%）为男性。延迟H/M比值从2.014（0.273）增加至2.137（0.233），平均配对增加值为0.123（95% bootstrap CI，0.049-0.169；Wilcoxon P = .007）。心脏神经消融术后平均心率增加，RMSSD降低；两者在错误发现率校正后仍具有统计学显著性。延迟H/M比值的变化与RMSSD百分比变化呈负相关（Spearman ρ = -0.789；FDR校正P = .004）。在1个月随访期间，无患者发生晕厥或先兆晕厥。 结论：心脏神经消融术与术后1个月延迟H/M比值的适度增加及迷走神经介导的心率变异性指标的降低相关。这些探索性发现与术后自主神经重构相一致，尚需更大规模对照研究予以证实。

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一、研究背景与目的

血管迷走性晕厥（vasovagal syncope, VVS）是晕厥最常见的病因之一，其本质是一种异常的自主神经反射，以交感神经撤退和迷走神经激活增强为特征。在心脏抑制型表型中，过度的迷走神经调节可导致窦性停搏、房室传导延迟及反复晕厥发作。窦房结水平和局部心肌交感神经网络的病理性心脏自主神经调节，可能构成反射性晕厥易感性的基础。

心率变异性（heart rate variability, HRV）被广泛用作心脏自主神经调节的无创标志物，但其反映的是窦房结水平的自主神经输入，而非局部心肌交感神经元功能。心肌交感神经元功能可通过碘-123间碘苄胍（¹²³I-MIBG）显像进行无创评估，其中延迟心脏/纵隔（heart-to-mediastinum, H/M）比值被认为是心肌肾上腺素能神经元功能的稳健的全局标志物。既往针对VVS患者的¹²³I-MIBG显像研究已报道了心肌交感神经显像参数的异常，包括延迟H/M比值降低和洗脱率升高。然而，心脏神经消融术（cardioneuroablation, CNA）所引起的心脏自主神经修饰是否与¹²³I-MIBG衍生的心肌交感神经参数变化相关，此前尚未得到充分研究。为此，研究人员开展了一项前瞻性、单臂、前后对照观察性研究，在2B型心脏抑制型VVS患者中评估了CNA术前及术后1个月的¹²³I-MIBG显像和HRV变化。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为前瞻性、单臂、前后对照观察性研究，研究方案经安卡拉埃特利克城市医院科学研究评估与伦理委员会批准（批准号：AE?H-BADEK2-2026-580），所有参与者均签署书面知情同意书。研究队列来源于土耳其安卡拉埃特利克城市医院心内科，共纳入15例经直立倾斜试验（head-up tilt test, HUTT）证实为2B型心脏抑制型VVS并接受临床指征性CNA的连续患者。纳入标准为18至50岁、HUTT诱发窦性停搏超过3秒、术前12个月内至少有1次自发性VVS发作或1次晕厥相关损伤加至少2次先兆晕厥事件、既往治疗失败、术前48小时阿托品反应阳性。排除标准包括其他可治疗性晕厥病因、严重心脏疾病、心律失常、椎基底动脉异常、卒中或短暂性脑缺血发作史、心脏手术史、左右心房消融禁忌证等。混合型、2A型或血管抑制型HUTT反应者未纳入，以保证心脏抑制型队列的同质性。

研究主要采用以下几项关键技术方法：其一，直立倾斜试验采用Fast Italian方案，在安静恒温环境中进行持续心电图和无创血压监测，受试者至少禁食4小时，试验前至少48小时停用可能影响自主神经功能的药物，反应分类依据VASIS分类标准。其二，心脏神经消融术在局部麻醉和清醒镇静下进行，采用高密度标测导管（Pentaray，Biosense Webster）和CARTO 3系统进行双心房电解剖标测，消融靶点包括左上心房神经节丛、Marshall束神经节丛、左下心房神经节丛、右上心房神经节丛和右下心房神经节丛，射频能量以31至35 W、灌注流量30 mL/min、温度上限43 °C的条件输送，直至达到预定终点。其三，24小时动态心电图监测于CNA术前及术后1个月进行，分析时域和频域HRV参数。其四，¹²³I-MIBG显像采用SPECT/CT系统，静脉注射5 mCi ¹²³I-MIBG后10至15分钟采集早期平面图像，3至4小时后采集延迟平面图像，由2名核医学观察者独立测量H/M比值，取算术平均值作为最终研究值。

三、研究结果

基线特征：共15例患者纳入最终分析，平均年龄31.9（9.0）岁，4例（26.7%）为男性，术前一年平均晕厥发作次数为2.7（1.1）次。基线延迟H/M比值为2.014（0.273），早期H/M比值为1.869（0.231），洗脱率为21.8%（7.2%）。在1个月随访期间，无患者发生晕厥或先兆晕厥（均为0/15）。

主要终点：延迟H/M比值从CNA前的2.014（0.273）增加至术后1个月的2.137（0.233），平均配对增加值为0.123（95% bootstrap CI，0.049-0.169；Wilcoxon P = .007），15例患者中13例（86.7%）出现延迟H/M比值增加。早期H/M比值和洗脱率在FDR校正后无显著变化。

观察者间可靠性：延迟H/M测量的观察者间可靠性极佳。CNA前单次测量绝对一致性组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）为0.958，CNA后为0.979；相应的平均测量ICC分别为0.978和0.989。Bland-Altman分析显示CNA前观察者1减观察者2的平均偏倚为-0.029（95%一致性界限，-0.181至0.122），CNA后为0.004（95%一致性界限，-0.093至0.101）。分别考虑各观察者时，观察者1的平均延迟H/M增加值为0.139，观察者2为0.106，两位观察者均在相同的13/15例患者中记录到增加。

心率变异性参数变化：CNA后Holter衍生的自主神经参数发生显著变化。平均心率从72.8（12.0）增加至83.1（8.4）次/分（FDR校正P < .001）。SDNN、SDNN指数、SDANN、RMSSD、pNN50、HRV三角指数、VLF、LF和HF功率在FDR校正后均显著降低。校正后的HRV三角指数从33.1（3.7）降至27.1（6.7）。LF/HF比值也从3.35（1.17）降至2.38（0.53）（FDR校正P = .011）。最大Holter衍生QTc间期无显著变化。

电生理参数变化：CNA后基础周期长度从1031.8（361.3）ms缩短至687.4（193.8）ms，校正窦房结恢复时间、AH间期、HV间期和Wenckebach周期长度均显著降低，且在FDR校正后仍具有统计学显著性。

探索性相关分析：延迟H/M比值的绝对增加值与RMSSD百分比变化呈强负相关（负值表示较基线的降低；Spearman ρ = -0.789；名义P < .001；FDR校正P = .004）。其余探索性相关性在FDR校正后均无统计学显著性。

四、讨论与结论

研究人员在讨论中指出，CNA靶向心脏内在自主神经系统中的心房神经节丛，由于副交感纤维构成这些神经节丛的主要成分，其预期生理效应是减弱过度的迷走神经调节。这一效应在本队列中体现为平均和最低心率升高、周期长度和校正窦房结恢复时间缩短，以及多项HRV指标降低。LF/HF比值的降低应谨慎解读：LF功率反映混合性交感、副交感、压力反射及其他影响，LF/HF并不提供交感-迷走平衡的直接定量测量。本研究中LF和HF功率均降低，但LF功率降幅比例更大，导致LF/HF比值降低。

本研究的创新之处在于同一CNA队列中同时评估了HRV和¹²³I-MIBG衍生的心肌交感神经显像参数。延迟H/M比值增加的生物学解释需与单纯交感张力增加相区分。¹²³I-MIBG主要通过去甲肾上腺素转运体（摄取-1）被摄取至突触前交感神经末梢，随后储存于神经元内囊泡中，因此延迟H/M比值反映的是神经元摄取、囊泡储存、滞留和释放的整合效应，而非交感神经放电或活性本身。既往VVS研究已证实心脏¹²³I-MIBG摄取和区域肾上腺素能神经支配的异常，提示心肌肾上腺素能神经元功能改变可能构成VVS自主神经底物的一部分。在此背景下，CNA后延迟H/M比值的适度增加可能反映心脏迷走神经输入减弱后心肌肾上腺素能神经元处理的亚急性重构，而非全身性交感激活。洗脱率无显著变化进一步支持不应将延迟H/M增加解读为交感驱动增强的直接证据。延迟H/M比值变化与RMSSD百分比变化之间的负相关为两种不同自主神经测量指标提供了互补信息，该相关性在FDR校正后仍持续存在，提示较大的延迟H/M增加与RMSSD更大幅度的降低相关，但该分析仍属探索性，应视为产生假说而非因果证据。

研究人员也指出了本研究的局限性：样本量小，所有分析均应视为探索性；单臂前后对照设计缺乏对照组或假手术组，限制了因果推断，不能排除向均值回归、时间效应或重复测量效应；随访影像和临床评估仅限于1个月，研究未设计用于确立临床疗效或长期复发率；¹²³I-MIBG衍生的平面指标提供的是全局而非高分辨率区域评估；观察者虽对彼此的测量结果设盲且一致性极佳，但未对CNA前后图像状态设盲，可能引入测量偏倚；研究聚焦于2B型心脏抑制型VVS同质队列，可能不适用于混合型、血管抑制型或2A型反应，且未进行性别特异性分析。

结论：在这项探索性前瞻性前后对照研究中，CNA与术后1个月延迟H/M比值的适度增加及迷走神经介导的HRV指标降低相关。延迟H/M变化不应被解读为全身性交感激活的直接证据；相反，结合RMSSD相关性，其可能反映涉及心肌肾上腺素能神经元处理的术后自主神经重构。需要更大规模的设盲影像评估和更长临床随访的对照研究来证实这些发现并确定其临床相关性。