角膜纤维化：机制网络、阶段依赖性治疗窗口与再生策略

《Experimental Eye Research》：Corneal fibrosis: Mechanistic networks, stage-dependent therapeutic windows, and regenerative strategies

　　# 摘要- 角膜纤维化通过重叠的生物学和治疗阶段演变。- 现有证据更倾向于支持预防和活动期调控，而非逆转成熟瘢痕。- 局部使用氯沙坦和吡非尼酮仍是阶段依赖性的探索性方案。- 再生疗法可能恢复眼表功能，但无法清除已形成的混浊。- 阶段和表型匹配的临床模型对于临床转化至关重要。---## 引言角膜在修复损伤的同时，必须维持有序、透明的光学界面。在人眼和兔眼角膜的活体共聚焦测量中，不透明角膜组织相比透明角膜组织显示出显著更高的基质细胞背向散射，直接表明基质细胞表型改变与透明度丧失相关（Jester等，1999b）。因此，基质组织结构和细胞表型的持续破坏，即使在原始损伤消退后，仍可能损害光学质量。角膜纤维化可发生于感染性、化学性、角膜缘性或手术性损伤之后。在铜绿假单胞菌角膜炎和准分子激光角膜屈光手术的兔模型中，上皮基底膜破坏与基质肌成纤维细胞持续存在及细胞外基质（ECM）紊乱相关，而基底膜再生则伴随前基质肌成纤维细胞的逐渐消失和基质组织的改善（Marino等，2017；de Oliveira等，2022）。在角膜碱烧伤中，炎症细胞募集和转化生长因子-β（TGF-β）信号传导共同促进血管化的基质瘢痕形成（Saika等，2006）。临床上，角膜缘干细胞缺乏与上皮异常、表面新生血管化和基质瘢痕形成相关（Sacchetti等，2005）。这些观察支持将纤维化视为一种动态的、阶段依赖的连续过程，而非均匀的最终结局。早期纤维化承诺主要表现为屏障失效、炎症和初始基质活化；持续促纤维化暴露促进肌成纤维细胞持续存在和基质沉积，而疾病后期则越来越由基质紊乱、力学改变和结构扭曲所主导。因此，本综述将早期纤维化承诺、活动性基质纤维化和已确立的结构瘢痕视为重叠的生物学状态，而非刚性的临床分期。TGF-β是角膜纤维化生成的核心组分，但其活性嵌入更广泛的基质、炎症、血管和机械生物学网络之中。在主要人角膜基质细胞中，整合素依赖性内源性TGF-β激活与机械转导相互作用调控纤维化标志物表达和肌成纤维细胞分化（Gillespie等，2017；Muppala等，2019）。活体角膜损伤研究进一步表明，炎症细胞募集、TGF-β依赖性纤维化和病理性血管化之间存在相互作用（Saika等，2006；Cursiefen等，2004）。因此，治疗反应不仅取决于分子靶点，还取决于干预发生的生物学状态。本综述考察了维持纤维化的机制网络、药物干预的阶段依赖性窗口，以及在上皮或结构功能衰竭后所需的再生或重建策略。与主要按实验模型或治疗类别组织的综述不同，本综述利用生物学阶段和临床表型来评估干预措施是否能够预防纤维化承诺、抑制活动性重塑、恢复表面功能或替代不可逆瘢痕。这些目标需要不同的模型、终点和临床策略，并在图1中总结。---## 文献检索与综述方法对PubMed、Scopus和Web of Science进行叙述性检索，结合角膜纤维化、伤口愈合、肌成纤维细胞、TGF-β、ECM、氯沙坦、吡非尼酮、基因治疗、RNA干扰、小干扰RNA（siRNA）、Yes相关蛋白（YAP）、含PDZ结合基序的转录辅激活因子（TAZ）、机械转导、角膜缘干细胞缺乏、间充质基质细胞、细胞外囊泡等相关术语组合，检索截至2026年7月发表的所有英文出版物。---## 维持角膜纤维化的机制网络角膜纤维化发生于伤口愈合无法恢复透明组织架构时。上皮和基底膜失效、角膜缘功能障碍、基质细胞重编程、未消退的炎症、血管扩增以及ECM重塑之间的相互作用，将本可逆转的修复反应转化为持续性纤维化，如Torricelli等（2016）所述。---## 角膜纤维化中的阶段依赖性治疗窗口抗纤维化疗效取决于靶点和生物学阶段。早期损伤以表皮破坏、炎症和初始基质活化为特征；活动性纤维化以持续性肌成纤维细胞和持续基质生成为特征；已确立瘢痕则以基质成熟、力学改变和结构紊乱为特征。因此，预防纤维化承诺与抑制活动性重塑或逆转成熟混浊是不同的。表1总结了相应的……---## 结构衰竭后的再生与重建策略当炎症和促纤维化信号的调控不足以恢复角膜功能时，再生干预变得具有意义。在此阶段，治疗目标从预防ECM沉积转变为重建上皮功能、稳定角膜缘微环境、支持有序基质修复或替代不可逆损伤的组织。这些目标不应被视为等同。恢复稳定的上皮表面可能终止……---## 批判性评估与转化优先事项近期角膜瘢痕的治疗开发涵盖局部药物制剂、基于细胞和无细胞疗法、生物材料及基质替代策略，如Rajak等（2026）近期综述所述。然而，证据仍具异质性，许多新兴方案在可靠界定其治疗作用之前，仍需更大的标准化、安全性验证和临床评估。转化问题并非候选疗法不足，而是……---## 结论角膜纤维化源于相互作用的表皮、基质、免疫、血管和ECM异常，其相对重要性在疾病进展中发生变化。在结构瘢痕固定之前进行干预的证据最为有力；一旦成熟基质紊乱和力学改变占据主导地位，生物学调控恢复透明度的可能性就会降低。未来研究应使疾病表型和治疗时机与区分不同目标的终点相匹配……---## CRediT作者贡献声明**Gozde Sahin Vural：** 撰写——综述与编辑，撰写——初稿，方法论，研究，概念化。**Mehmet Gurdal：** 撰写——综述与编辑，撰写——初稿，可视化，监督，方法论，概念化。**Ozlem Barut Selver：** 撰写——综述与编辑，撰写——初稿，监督，方法论，研究，概念化。---## 生成式人工智能和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明在准备本手稿期间，作者使用ChatGPT（OpenAI）协助语言润色、可读性以及符合期刊格式要求的一致性。作者审阅并编辑了所有AI辅助输出，对手稿内容承担全部责任。---## 资助本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项拨款。---## 利益冲突声明作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Mehmet Gurdal报告与Limbustem R&D Medical Products Ltd.、爱琴大学科技园的关系，包括：雇佣和股权或股票。Ozlem Barut Selver报告与Limbustem R&D Medical Products Ltd.、爱琴大学科技园的关系，包括：雇佣和股权或股票。如有其他作者，他们声明他们……---## 致谢所有作者感谢Yilmaz Kadir Atsatan在利用BioRender准备图表和图形摘要方面的宝贵贡献。图形摘要：BioRender制作。Atsatan, K. (2026) https://BioRender.com/dgpeb76