《Experimental Gerontology》：Relations between fibroblast growth factor 19, skeletal muscle parameters and exercise-induced muscle outcomes in older adults with sarcopenia and physical frailty phenotypes
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成纤维细胞生长因子19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF-19）是一种由回肠肠细胞产生的多效内分泌激素，临床前研究提示其具有促肌蛋白合成作用。本研究旨在探讨运动前状态下的FGF-19浓度是否与肌少症及身体衰弱老年人群的肌肉参数相关
成纤维细胞生长因子19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF-19）是一种由回肠肠细胞产生的多效内分泌激素，临床前研究提示其具有促肌蛋白合成作用。本研究旨在探讨运动前状态下的FGF-19浓度是否与肌少症及身体衰弱老年人群的肌肉参数相关，并预测运动诱导的肌肉结局。研究人员开展了一项在“well on my legs”开放标签队列中进行的探索性、单中心、前瞻性二次分析，共纳入255名社区居住的老年人（年龄80.7±5.8岁，74%为女性）。研究人员在基线和10周多组分运动干预后评估了肌肉参数、身体表现及功能能力，采用主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和层次聚类分析（Hierarchical Clustering on Principal Component，HCPC）识别表型，并拟合混合效应模型检验FGF-19与功能能力的关联。结果显示，FGF-19浓度每增加一倍，与较高的短体力表现电池（Short Physical Performance Battery，SPPB）评分几率降低相关（OR=0.60，95%CI [0.43; 0.83]，p=0.002），且倾向于与较长的起立-行走计时测试（Timed-up-and-Go，TUG）时间相关（β=0.03，95%CI [?0.0002; 0.05]，p=0.054）。然而，FGF-19浓度不能预测运动干预后功能能力的改变。研究结论认为，循环FGF-19水平与老年肌少症及衰弱人群的功能能力呈独立负相关，但并非运动诱导结局个体间变异的影响因素。
论文解读
一、研究背景与研究目的
肌少症与身体衰弱是两种相互重叠的老年综合征，目前尚无确切有效的药物治疗方案。成纤维细胞生长因子19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF-19）是一种由回肠肠上皮细胞在餐后状态产生的多效内分泌激素，通过靶向肝脏、白色脂肪组织、骨骼肌和大脑来调节代谢与稳态。临床前研究表明，FGF-19通过成纤维细胞生长因子受体4（Fibroblast Growth Factor Receptor 4，FGFR4）/β-Klotho依赖通路靶向骨骼肌，在肌少症小鼠模型中显著改善肌肉力量和肌肉质量，并在体外人类肌细胞中诱导肥大效应。肠道菌群、胆汁酸与骨骼肌之间通过法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）/FGF-19轴的交互作用也得到临床前研究支持：抗生素治疗导致的菌群耗竭可诱导胆汁酸代谢改变和FXR表达抑制，并伴随肌肉萎缩，而FGF-19治疗可逆转肌肉丢失。
然而，FGF-19在人类骨骼肌中潜在合成代谢效应的转化尚未确立。目前关于FGF-19与老年肌少症/衰弱患者骨骼肌之间关系的研究数据有限且结果不一致。既往小样本研究显示循环FGF-19与大腿肌肉结构和功能能力存在相关性；一项研究在43例肌少症老年门诊患者中发现空腹FGF-19血浆浓度较匹配的非肌少症组降低，并与握力正相关，但与肌肉质量和6米步行测试无关；另一项研究则发现空腹FGF-19浓度与老年男性肌肉质量正相关，但样本量较小。
目前，多组分和结构化运动训练被公认为逆转肌少症和衰弱状态的最强循证策略，但老年人在运动干预后肌肉结局存在较大的个体间差异。运动伴随的激素适应被认为是激活肌肉质量调节和稳态相关信号通路的重要因素，年龄相关的激素失调对骨骼肌有明确的不利影响。鉴于临床前研究提示FGF-19药物治疗可诱导肌肉大小和力量增加，探讨循环FGF-19是否实际有助于改善肌少症和衰弱老年人的肌肉参数具有重要研究意义。本研究旨在确定在运动前状态测量的FGF-19浓度是否与不同肌少症和身体衰弱状态老年人的肌肉参数及衰老相关表型相关，并预测运动诱导的肌肉结局。
二、主要技术方法
本研究为在“well on my legs”开放标签队列内开展的探索性、单中心、前瞻性二次分析，数据来源于PREPA研究（NCT03667664），该研究主要目的是评估10周多组分运动项目在12个月随访时的长期疗效。研究纳入2020年7月至2023年7月在法国里昂市区招募的社区居住老年人（≥70岁），共255名个体进入意向性治疗分析。参与者接受10周团体多组分运动干预，每周2次非连续的一小时课程，内容涵盖功能性、抗阻和平衡训练。
研究采用生物电阻抗分析（Bio-impedance Analysis，BIA）估算骨骼肌质量（Skeletal Muscle Mass，SMM），采用超声测量股外侧肌肌肉厚度、羽状角、纤维长度和皮下脂肪厚度，采用手持式测力计评估握力和股四头肌最大等长肌力，采用测力平台评估从坐到站的表现。功能能力采用短体力表现电池（Short Physical Performance Battery，SPPB）和起立-行走计时测试（Timed-up-and-Go，TUG）评估。FGF-19血浆浓度采用BioVendor? ELISA试剂盒在餐后状态测量。统计分析采用主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和混合数据因子分析（Factorial Analysis of Mixed Data，FAMD）进行降维，随后进行层次聚类分析（Hierarchical Clustering on Principal Component，HCPC）识别表型，并采用混合效应回归模型检验FGF-19与功能能力的关联。
三、研究结果
基线特征。 共分析255名个体（年龄80.7±5.8岁，74%为女性）。总体队列中FGF-19血浆浓度中位数为130.2 pg/L，四分位距为136.7 pg/L，提示数据高度离散。血液样本在参与者最后一餐后中位105分钟采集。身体衰弱和肌少症个体分别占总体队列的29%和30.6%。
FGF-19浓度与变量的相关性。 未发现log2-FGF-19浓度与肌少症状态、身体衰弱状态和性别之间存在相关性。研究发现log2-FGF-19与T1时SPPB（rho=?0.18，p=0.003）、胆囊切除术（rho=0.15，p=0.02）、采血与最后一餐时间间隔（rho=0.14，p=0.02）、二甲双胍使用（rho=?0.14，p=0.02）和糖尿病（rho=?0.13，p=0.04）存在显著但较弱的相关性。经多重检验校正后，仅SPPB在T1时的相关性保持显著（rho=?0.18，p=0.04）。在31名接受双能X射线吸收测定法（Dual X-Ray Absorptiometry，DXA）的亚组分析中，发现FGF-19与T评分存在显著中等程度正相关（rho=0.58，p=0.0007），经性别、营养状态和体质指数（Body Mass Index，BMI）校正后仍保持显著（rho=0.45，p=0.01）。
变异驱动因素的识别。 主成分分析显示第一主成分解释总方差的25.2%，第二主成分仅解释5.8%，两个主成分均由身体表现和步态时空参数驱动。混合数据因子分析的解释方差降低，未发现与定量变量对齐的定性变量模式。
聚类识别。 基于主成分分析的层次聚类分析识别出两个不同聚类。根据主成分分析和层次聚类结果，研究人员选择TUG（cos2=0.70；聚类1中v-test=10.6）和SPPB（cos2=0.61；聚类2中v-test=11.4）作为最具判别力的目标变量。
聚类特征比较。 与聚类2相比，聚类1显著表现为较低的肌肉力量和身体表现，包含年龄更大、工具性日常生活活动独立性较低的个体，跌倒担忧水平更高、跌倒次数略多、身体活动较少、生活质量较差，衰弱和肌少症个体比例显著更高。身体成分变量在聚类间相似，男女分布均衡，FGF-19浓度在聚类间无差异。
FGF-19与SPPB和TUG的关联。 采用有序逻辑回归模型检验log2-FGF-19与SPPB的关联。时间对SPPB评分有显著效应（OR=9.7 [6.7; 14.8] 95% CI，p<0.001）。log2-FGF-19对SPPB评分存在显著主效应（OR=0.65 [0.46; 0.92] 95% CI，p=0.01），校正后主效应仍显著（OR=0.60 [0.43; 0.83] 95% CI，p=0.002），表明FGF-19浓度每增加一倍，处于较高SPPB类别的几率降低40%。log2-FGF-19与时间的双因素交互作用无显著效应（OR=0.77 [0.56; 1.06] 95% CI，p=0.11），log2-FGF-19与聚类间也无交互效应。
采用线性混合模型检验log2-FGF-19与TUG表现的关联。时间对TUG表现有显著效应（β=?0.09 [?0.12; ?0.07] 95% CI，p<0.001）。未校正模型显示log2-FGF-19与TUG无关联（β=0.02 [?0.009; 0.04] 95% CI，p=0.2），校正后log2-FGF-19显示统计学趋势（β=0.03 [?0.0002; 0.05] 95% CI，p=0.054），表明FGF-19浓度每增加一倍，行走时间约增加3%。log2-FGF-19与时间无交互效应，最终模型解释了总方差的75%。
四、讨论与结论
研究结果突显了FGF-19浓度与功能能力之间的独立负相关关系，这一发现与现有文献看似矛盾。既往研究将肌少症和身体衰弱与较低的肠道菌群多样性（即菌群失调）相关联，并将这种失调与胆汁酸代谢改变和较低的FGF-19产生相联系。然而，本研究却发现FGF-19浓度升高与较低的功能能力相关，提示FGF-19可能更多地作为功能能力降低的生物标志物，而非衰弱或肌少症本身的标志物。较高FGF-19浓度可能反映多种生理衰退和加速衰老，也可能被解释为维持葡萄糖稳态的代偿机制。尽管较高的FGF-19水平与较低的功能能力显著相关，但它不能预测10周运动干预后SPPB或TUG的改变，表明循环FGF-19并非运动诱导结局个体间变异的影响因素。亚组探索性分析发现的FGF-19与骨密度T评分之间的正相关关系，支持FGF-19可能影响骨骼系统，可能为骨折风险提供新的潜在指标。
本研究存在若干局限性。作为辅助性和探索性研究，研究设计未能在严格空腹状态下采集血液样本，最后一餐无法标准化，FGF-19数据的显著方差可能更多反映相对于膳食成分的餐后反应。FGF-19与骨密度之间的部分校正相关性应在小样本亚组中谨慎解读。但本研究队列规模足够大以提供可靠数据，FGF-19浓度与功能能力之间的显著关联在校正混杂协变量后仍持续存在，为该领域提供了重要的临床数据。
研究结论： 本研究提供了血浆FGF-19浓度与身体衰弱和肌少症状态老年人群功能能力之间存在关联的证据。总体而言，FGF-19浓度每增加一倍，与较高的SPPB评分几率降低相关，且倾向于与较长的TUG表现相关。由于FGF-19在老年人群中研究匮乏，这种关系背后的潜在机制仍纯属假设，需要进一步研究，特别是在标准化餐后研究中纳入胆汁酸谱和肠道菌群组成。本研究还表明，运动干预前测量的FGF-19浓度不能预测功能结局的运动诱导改变，提示FGF-19并非运动反应个体间变异的基础因素。
