产前全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与儿童期多模态结构性脑发育轨迹：来自GUSTO出生队列的纵向神经影像研究

《Environment International》：Prenatal exposure to PFAS and multimodal structural brain development across childhood

　　

产前暴露于全氟和多氟烷基物质（PFAS）与儿童期多模态结构性脑发育。产前暴露于全氟壬酸（PFNA）和全氟癸酸（PFDA）与较低的模型估计4.5岁旁中央小叶表面积相关。全氟庚酸（PFHpA）与4.5至10.5岁额叶脑区表面积生长改变相关。全氟丁烷磺酸（PFBS）与模型估计4.5岁12条白质纤维束的分数各向异性（FA）呈正相关。全氟辛酸（PFOA）和PFNA分别与模型估计4.5岁小脑中脚和左侧皮质脊髓束FA呈负相关。

论文解读：研究人员围绕产前PFAS暴露与儿童期多模态脑结构发育的关系开展了纵向神经影像研究。该论文发表于《Environment International》。

研究背景与问题：全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类高度稳定、合成的氟化化学品，自20世纪50年代起被广泛用于工业与消费品，如不粘炊具、防水衣物、食品包装、建筑材料和消防泡沫。长链“遗留”PFAS如PFOA和PFOS因生殖健康、内分泌功能和癌症风险证据而被逐步淘汰，但因其长半衰期仍在环境中积累，并逐渐被短链替代物替代；短链PFAS的人体健康影响尚不明确。人类可通过污染水、食物、皮肤接触和空气吸入暴露于PFAS，孕妇和婴儿等敏感人群也普遍检出。越来越多证据提示妊娠期PFAS暴露与语言和运动发育延迟、注意力问题、注意缺陷多动障碍（ADHD）、儿童行为问题和孤独症谱系障碍发生率升高相关。产前是胎儿脑快速发育和对环境污染物高度敏感的窗口；PFAS可经胎盘从母体转移至胎儿，穿过血脑屏障，并在脑脊液和脑组织中蓄积。机制上，PFAS可能损害神经元钙稳态，干扰多巴胺和谷氨酸等神经递质分泌，并通过内分泌紊乱和炎症信号间接产生神经毒性。既有研究多横断面、样本小（49—155名儿童），结果不一，且未充分研究短链PFAS，也缺乏对儿童脑结构发育轨迹的纵向证据。因此，研究人员在Growing Up in Singapore Towards healthy Outcomes（GUSTO）出生队列中，检验9种长链和短链PFAS与4.5至10.5岁结构及扩散磁共振成像（MRI）指标轨迹的关联。研究人员假设长链PFAS与额叶皮层厚度和表面积降低、皮层下结构体积减小相关；长链PFAS与白质微结构改变相关但不设方向；因缺乏既往研究，对短链PFAS不设方向性假设。

方法概述（不超过250字）：研究人员采用GUSTO出生队列，孕妇于2009—2010年在新加坡公立医院招募，纳入有脐带血血浆PFAS检测且至少一次合格MRI的儿童，结构MRI为N=452，扩散MRI为N=440。用超高效液相色谱-串联质谱测定12种PFAS，排除PFPeA、PFHxA和PFDoA后分析9种，低于定量限（LOQ）或检出限（LOD）者分别按LOQ/2和LOD/2插补，浓度作log₂转化。儿童在4.5、6、7.5、10.5岁接受3T Siemens MRI。结构像用FreeSurfer 7.1.1提取皮层厚度、表面积和皮层下体积；扩散像用FSL v6.0、BEDPOSTX和autoPtx重建27条白质束并提取FA。采用纵向混合效应模型、年龄线性和二次项、PFAS×年龄交互，控制协变量并以Benjamini–Hochberg控制错误发现率（FDR）。

研究结果：
3.1 描述性统计：结构MRI样本452名儿童，扩散MRI样本440名儿童，儿童尽可能纳入多个时间点。结构扫描中86名有4次可用扫描，117名有3次，130名有2次，119名有1次；扩散扫描中69名有4次，116名有3次，132名有2次，123名有1次。完成结构扫描次数与PFAS暴露或儿童性别无关，但与族裔和社会经济地位（SES）有关，马来儿童平均扫描次数较高，SES与扫描次数呈负相关。与未纳入GUSTO队列者相比，分析样本母亲稍年轻、SES较低、马来参与者比例较高。

3.2 PFAS与皮层结构的关联：研究人员用纵向混合模型估计各PFAS与4.5岁时区域皮层厚度和表面积的关联，以及PFAS与儿童期皮层发育轨迹的关联。结果发现，两种长链PFAS——PFNA和PFDA——与4.5岁时右侧旁中央小叶模型估计表面积较低显著相关；PFNA每升高1个标准差log₂浓度，右侧旁中央小叶表面积估计降低0.19个标准差，PFDA降低0.18个标准差。但在对所有PFAS分析物进行更严格统计校正后，这些关联不显著。其他PFAS与4.5岁时区域皮层厚度或表面积无显著关联。PFNA和PFDA与旁中央小叶表面积随年龄变化的轨迹无显著关联。短链PFHpA与两个额叶区域表面积生长轨迹改变相关：在左侧吻侧前扣带回（rACC），PFHpA与4.5岁时表面积无显著关联，但较高PFHpA暴露与儿童期更陡的表面积增长相关；在右侧尾侧中额回，较高PFHpA暴露与更负的线性斜率且随年龄衰减相关，反映4.5至10.5岁该区域表面积增长较少。上述PFHpA轨迹关联在更严格校正后不显著。PFBS和PFBA与皮层厚度和表面积轨迹无显著关联。

3.3 皮层下体积：无PFAS与4.5岁时皮层下结构模型估计体积的关联通过FDR校正；也无PFAS与4.5至10.5岁皮层下体积轨迹显著相关。

3.4 白质纤维束分数各向异性：研究人员检验PFAS与4.5岁时主要白质束FA及FA年龄轨迹的关联。短链PFBS与4.5岁时白质束FA的关联最一致，与27条白质束中12条较高FA显著相关，包括双侧皮质脊髓束、5条丘脑皮层投射束、左前丘脑辐射、双侧上丘脑辐射、左后丘脑辐射、右听辐射，以及左额枕下束、左下纵束、左上纵束、左扣带束扣带回部和胼胝体大钳。更严格校正后，PFBS仍与右听辐射、左皮质脊髓束、左上丘脑辐射和左额枕下束的4.5岁FA正相关。PFBS与5条白质束FA轨迹随年龄变化相关：左皮质脊髓束、右听辐射、左上丘脑辐射、左额枕下束和左扣带束扣带回部。儿童在这些束中多呈二次FA增加模式；较高PFBS暴露者估计初始FA下降更陡、随后增加，到10.5岁时与较低暴露者更相似。相反，PFOA和PFNA分别与4.5岁时小脑中脚和左侧皮质脊髓束FA较低显著相关，且这些关联在跨所有PFAS分析物校正后仍显著，且未发现其随年龄变化。其他PFAS与4.5岁FA或儿童期FA轨迹无显著关联。

讨论与结论：讨论部分指出，本研究最广泛的关联见于短链替代PFAS——PFBS。脐带血浆PFBS浓度较高与4.5岁时12条投射、联合和连合白质束FA较高相关，并在若干束中随年龄变化，提示PFBS相关差异随儿童年龄增长而变小。皮层结构关联具有区域特异性且限于表面积，包括长链PFNA和PFDA与右侧旁中央小叶表面积较低相关，短链PFHpA与额叶表面积生长改变相关；这些皮层关联未通过更严格统计校正。鉴于短链PFAS正作为遗留化合物的替代物使用增加，这些发现提示需关注其对儿童神经发育的潜在影响。PFBS与FA的关联可能反映多种白质微结构性质；FA通常随髓鞘化和纤维堆积而增加，但纤维分支和交叉减少也可导致FA升高，并与ADHD等神经发育障碍风险相关。既往研究结果不一：Barron等发现较高产前PFOA和PFNA与5岁时胼胝体FA较高相关；England-Mason等报告PFOS和PFHxS与胼胝体FA较低相关。本研究发现PFBS与胼胝体大钳4.5岁FA较高相关，可能与Barron等结果一致；而PFNA和PFOA分别与左皮质脊髓束和小脑中脚FA负相关，与Wang等关于PFDoA与青少年小脑脚FA负相关及Shen等关于长链PFAS与小脑体积较小的发现方向一致。PFBS方向差异原因尚不清楚，可能因其半衰期较短、脐血水平仅反映妊娠较晚阶段暴露，工业替代导致暴露时间和途径差异，或存在阈值效应。本样本PFBS脐血水平高于北美和亚洲部分人群，如NYU CHES、NHANES和上海出生队列，但低于氟化工厂附近人群；新加坡既往监测显示PFBS是水体中优势种类，垃圾渗滤液水平较高。机制上，PFAS可能激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、干扰甲状腺激素信号，从而影响少突胶质细胞发育和髓鞘相关基因表达；PFAS还可诱导氧化应激，而发育中的少突胶质细胞对氧化损伤尤其脆弱。PFBS最大关联多位于投射束，如听辐射、皮质脊髓束和上丘脑辐射，分别传递听觉、运动和躯体感觉信息，这可能反映白质成熟顺序，即感觉和运动投射束早于额叶联合束髓鞘化；关联随年龄减弱可能是出生后环境暴露变化所致。皮层表面积结果扩展了既往研究：右侧旁中央小叶发出皮质脊髓束运动输出并接收上丘脑辐射躯体感觉输入，提示PFAS可能影响儿童期感觉运动回路。PFHpA与左rACC表面积更快增长相关，与Wang等关于产前PFDA暴露与青少年左rACC表面积较大的发现一致；rACC表面积扩张与尾侧中额回生长较慢可能影响情绪调节和执行控制，未来可评估这些区域是否与既往PFAS相关行为问题有关。与假设相反，PFAS与皮层下体积无关联，但Weng等曾报告PFAS与纹状体、岛叶和苍白球静息态功能活动降低相关，提示功能活动可能比结构体积更敏感。局限性包括：产前PFAS仅由出生时脐带血估计，长短链半衰期不同，脐血浓度可能反映不同妊娠期暴露；PFAS分析物相互相关，结果不一定反映独立暴露；研究波次失访可能影响PFBS与FA随时间减弱的结果；未评估母体健康和生活方式因素，如饮食和肾功能；数据来自新加坡母婴配对，PFBS水平可能高于其他地区，外推性有限，需在地理和人口学多样队列中重复。优势在于这是迄今最大的产前PFAS暴露与儿童脑发育多模态神经影像研究，也是唯一纵向评估整个儿童期关联并考察新型短链PFAS的神经影像研究。

研究结论翻译：研究人员在本研究中证明，生命早期PFAS暴露与儿童期脑发育指标改变相关，最一致地体现在白质微结构。未来研究需要考察PFAS暴露，特别是新型替代PFAS暴露，对儿童脑发育结构和功能指标的长期后果。