空气污染与心律失常关联的代谢组学特征及生物标志物：基于UK Biobank的大型前瞻性队列研究

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Large-scale plasma metabolic profiling identifies signatures and biomarkers associated with air pollution and arrhythmias: A prospective cohort study from UK Biobank

　　

大规模代谢组学研究揭示了空气污染与心律失常风险之间的代谢中介机制。污染物相关的代谢组学特征中介了空气污染与心律失常关联的5%–11%。脂蛋白代谢物主要中介心房及室上性心律失常的通路。酮体代谢特异性地中介了空气污染物暴露所致的室内传导阻滞风险。代谢通路异质性揭示了不同心律失常亚型背后的不同机制。

论文解读

一、研究背景与目的

心律失常（arrhythmia）是以心脏不同区域电活动紊乱为特征的一类疾病，包括颤动、心动过速和传导阻滞等，常诱发心力衰竭和死亡等严重临床结局，构成重大全球健康负担。仅2021年全球心房颤动（atrial fibrillation, AF）新发病例即达448万，导致836万伤残调整生命年；室性心律失常（ventricular arrhythmias, VA）则是全球约半数心源性死亡的首要原因。空气污染已被确立为心律失常发生的重要可调控危险因素。长期暴露于空气污染物与心房颤动发病显著相关，高遗传易感个体风险升高约50%以上；同时暴露于污染物与室性心律失常发病相关，高遗传风险合并高暴露者风险增加逾四倍。中国大型队列研究亦显示，短期暴露即与多种心律失常亚型相关，其中二氧化氮（NO₂）关联最强。尽管流行病学证据充分，空气污染导致心律失常的生物学机制仍不明确，既往研究多聚焦于关联本身，而缺乏对中介通路的系统探索。

代谢组学（metabolomics）作为系统生物学的重要工具，处于组学级联下游末端，能够最直接、最灵敏地反映机体对环境扰动的表型应答。既往研究已证实代谢组学 profiling 在心律失常研究中的价值，尤其是识别与心房颤动相关的系统性代谢改变；同时空气污染物暴露可广泛扰动人类代谢组，特别是脂质生物合成等关键代谢级联。因此，从生物学上推测空气污染可能通过扰动特定代谢通路促进心律失常发生，但这一潜在关系尚未被系统研究。为填补这一关键空白，本研究利用UK Biobank大规模代谢组学数据，系统探究空气污染与心脏心律失常关联的代谢机制，具体目标包括：识别污染物相关代谢特征、量化特定代谢物在不同空气污染物与心律失常亚型关联中的中介效应，以及阐明所富集的生物学通路。

二、研究方法概述

本研究基于UK Biobank前瞻性队列，纳入2006至2010年间招募的超过50万参与者，排除基线已患心律失常者及空气污染数据缺失者后，最终分析449,068人。血浆代谢物采用基于质子核磁共振（¹H-NMR）的靶向高通量代谢组学平台（Nightingale Health）定量，共检测251种代谢生物标志物，选取其中170种非比值代谢物进行分析。心律失常事件依据ICD-10和OPCS-4编码从住院记录中确定，并细分为心房颤动、室上性心动过速（supraventricular tachycardia, SVT）、室性心律失常、室内传导阻滞（intraventricular block, IVB）和房室传导阻滞（atrioventricular block, AVB）五个亚型。空气污染物（PM_2.5、PM₁₀、NO₂、NO_x）年浓度依据基线居住地址通过土地利用回归（LUR）模型和欧洲空气污染地图估算。统计方法上，研究采用弹性网络回归（elastic net regression）结合十折交叉验证识别污染物相关代谢物并构建代谢组学特征；多变量Cox比例风险模型评估特征与心律失常风险的关联；限制性立方样条（RCS）呈现剂量-反应关系；在反事实框架下运用回归中介分析量化代谢物及特征的中介比例；功能富集分析采用MetaboAnalystR包基于Small Molecule Pathway Database进行。研究还开展多项敏感性分析，包括排除随访前两年事件、完整案例分析、竞争风险模型、污染物互调、混合物模型、分样本验证、主成分分析（PCA）及事后功效计算等。

三、研究结果

1. 研究人群基线特征

中位随访16.31年期间，共记录47,381例新发心律失常事件，累积发病率为10.55%。心房颤动病例最多（n=27,035，占57.1%），室性心律失常最少（n=3,545）。发生心律失常的参与者通常年龄更大、男性比例更高、家庭收入和教育水平较低，合并症和用药负担更重。

2. 空气污染、代谢组学特征与心律失常

四种空气污染物浓度升高均与多种心律失常事件风险增加显著相关，其中PM_2.5与总体心律失常的关联最强（每10 μg/m³ HR: 1.257, 95% CI: 1.168–1.346）。弹性网络回归分别为PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x筛选出98、89、102和108个非零系数代谢物构建特征。四个代谢组学特征均与心律失常风险升高相关，每标准差增加分别对应53%、11%、19%和52%的风险增量。亚型分析显示，PM_2.5代谢特征与所有评估亚型风险升高显著相关，NO_x特征与VA和IVB相关，NO₂特征与VA相关，而PM₁₀特征仅与AF和SVT相关。剂量-反应关系总体呈正向，多数呈J形曲线。

3. 代谢特征对空气污染与心律失常关联的中介作用

中介分析显示，PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x相关代谢特征分别中介了11.19%、5.19%、7.44%和9.82%的新发心律失常事件。亚型分析中，PM_2.5代谢特征对PM_2.5与所有类型心律失常的关联均有显著中介效应，比例从AVB的5.28%到AF的13.47%不等；PM₁₀特征中介了AF和SVT关联的8.01%和5.53%；NO₂特征中介了NO₂-AF和NO₂-SVT关联的12.61%和5.95%；NO_x特征对AF、IVB、SVT和VA均有显著中介效应，比例介于5.34%至12.10%之间。

4. 代谢物对空气污染与心律失常关联的中介作用

单个代谢物分析中，PM_2.5相关代谢物中有74个显著中介PM_2.5与心律失常的关联，比例从0.29%（鞘磷脂）到4.05%（白蛋白）；PM₁₀相关代谢物中75个显著中介，比例从0.33%（甘氨酸）到6.52%（VLDL粒径）；NO₂相关代谢物中84个显著中介，比例从0.27%到9.64%（VLDL粒径）；NO_x相关代谢物中89个显著中介，比例从0.28%到6.12%（VLDL粒径）。跨污染物综合来看，AF和SVT呈现明显趋同，脂质代谢特别是VLDL特征为主要中介通路，VLDL参数在NO₂-AF关联中最高中介比例达17.06%；IVB和AVB则呈现显著异质性，酮体（丙酮和乙酰乙酸）在四种污染物中均为FDR显著中介物，HDL特征主要中介PM₁₀和NO₂的关联，白蛋白主要中介PM_2.5和NO_x的关联；VA证据较有限，FDR校正后仅白蛋白（PM_2.5）和HDL相关特征（PM₁₀）保持显著。富集分析显示四种污染物暴露模型均显著富集酮体代谢、多种氨基酸代谢通路及脂质代谢通路。

5. 敏感性分析

排除随访前两年事件、完整案例分析、竞争风险模型及仅用2010年数据重分析后，主要结果无显著变化。四种污染物高度相关，互调后多数单一污染物关联不再显著；混合物模型显示四分位间距增加与心律失常及各亚型风险升高相关。分样本验证中，训练集筛选的代谢物与主分析高度重叠，特征与结局的关联保持一致。以平台匹配背景重新进行富集分析后，仅9个通路-结局组合保持显著，其中酮体代谢在NO_x-IVB关联中富集最强。主成分分析保留前六个主成分（累计解释87.24%方差），PC1（VLDL驱动的脂质模式）和PC6（酮体与糖异生前体反向负荷的能量底物转换模式）为核心中介通路；PC1对AF的中介效应显著强于其他亚型，PC6对IVB具有特异性中介作用。事后功效计算显示，室性心律失常亚型分析对单个代谢物的小效应检测效能不足。

四、讨论与结论

本研究发现PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x暴露通过代谢通路扰动影响心律失常发病风险。PM_2.5相关代谢特征总体中介比例最高（11.19%），AF亚型达13.47%；脂蛋白相关代谢物在NO₂-AF关联中单代谢物中介效应最大（17.06%）。不同心律失常亚型的介导代谢物类别显著不同：AF和SVT主要由脂蛋白相关代谢物介导，IVB主要由酮体相关代谢物介导。研究首次刻画了空气污染暴露与不同心律失常亚型关联的异质性代谢特征，为污染物相关心律失常发生的潜在生物学通路提供了新见解。脂蛋白代谢物介导心房及室上性心律失常的机制涉及VLDL诱导心房心肌细胞脂毒性、动作电位缩短、钙稳态紊乱及缝隙连接蛋白破坏等电生理和结构重构过程；酮体代谢介导IVB的机制涉及胰岛素抵抗状态下心肌底物选择向酮体氧化转变、糖异生前体耗竭导致的生物能量储备受损及传导系统功能障碍。研究局限性包括：空气污染暴露基于居住地址的LUR模型估计，可能引入测量误差且无法捕捉短期急性暴露；单次基线代谢组学测量无法反映个体代谢随时间波动；UK Biobank参与者较一般人群更健康，结果外推性受限；心律失常诊断依赖电子健康记录可能遗漏亚临床或阵发性事件；VA事件数较少导致亚型分析统计效能不足；作为观察性研究无法确立因果关系。结论认为，这项大型前瞻性代谢组学研究证实空气污染物暴露与多种心律失常风险增加相关，循环代谢特征统计上中介了部分关联，不同心律失常亚型间中介代谢物的异质性为环境污染物差异化致心律失常效应的潜在生物学通路提供了新见解，加深了对环境心脏病学中代谢-电生理界面相互作用的理解，并进一步强化了空气污染与不良心血管结局关联的证据，凸显了持续改善空气质量、减轻环境暴露相关心血管负担的重要性。