昆虫模型揭示肠—脑轴双向通讯的保守机制与生理调控网络

《Current Opinion in Insect Science》：Unraveling gut-brain crosstalk: Lessons from Drosophila and other insect models

　　

肠道与中枢神经系统之间的双向通讯正在成为跨越动物各门类的根本性调控原则。昆虫，尤其是模式生物黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），已成为在细胞和分子分辨率下解析这种交互作用的强大模型。近年进展揭示了保守的肠内分泌（enteroendocrine, EE）神经肽信号通路及神经元回路，这些通路调控摄食行为、代谢及生理稳态。本文回顾了过去十年的研究进展，突出了与哺乳动物生物学广泛相关的机制性见解，并讨论了昆虫模型有望解决的关键问题。

论文解读：昆虫模型揭示肠—脑轴双向通讯的保守机制与生理调控网络

一、研究背景与科学问题

肠—脑轴（gut-brain axis）指胃肠道与中枢神经系统之间的双向通讯，是整合内外部线索以协调生理活动的核心调控体系。在哺乳动物中，该轴功能失调与代谢综合征乃至神经退行性疾病密切相关，凸显了阐明其作用机制的重要性。早在吸血蝽（Rhodnius prolixus）中，Wigglesworth即证明血餐后腹部扩张可刺激大脑触发蜕皮所需的内分泌信号，确立了摄食依赖性神经内分泌调控的经典范例。昆虫与哺乳动物共享保守的肠—脑信号因子，果蝇兼具遗传可操作性与解剖学简洁性，而家蚕（Bombyx mori）、蜜蜂（Apis mellifera）和埃及伊蚊（Aedes aegypti）等物种则提供互补视角。肠—脑信号还隶属于涉及脂肪体、肌肉和生殖器官的更广泛调控网络。

二、研究内容与主要结论

研究人员系统梳理了过去十年昆虫肠—脑轴研究的核心进展，得出以下主要结论：果蝇中肠通过循环肽类激素、细胞因子和代谢物向心侧体（corpora cardiaca, CC）、胰岛素产生细胞（insulin-producing cells, IPCs）等神经靶标传递信号；肠内分泌细胞（EEs）作为主要内分泌群体，其肽激素表达随营养状态动态变化；肠细胞（enterocytes, ECs）亦可通过释放细胞因子和代谢物参与系统性信号传递；肠道共生微生物代谢物同样影响宿主生理。神经通路方面，肠道感觉神经元传递机械与化学信息以调控摄食，大脑则通过运动与神经内分泌指令调节肠道运动，并形成整合的肠—脑—肠反馈回路。这些发现共同确立了昆虫肠—脑轴在摄食调控、代谢稳态、睡眠、学习记忆乃至寿命调节中的核心地位，其机制与哺乳动物高度保守，具有重要转化意义。

三、关键技术方法

研究人员主要运用以下关键技术方法：遗传可操作的模式生物体系（以黑腹果蝇为核心，辅以埃及伊蚊、家蚕、蜜蜂、飞蝗等比较物种）；肠内分泌细胞亚型鉴定与肽激素表达谱分析；神经元回路示踪与功能性沉默/激活技术；肠道微生物定植与清除实验；行为学范式（摄食偏好、求偶、睡眠、学习记忆、呕吐反射等）；连接组学与单细胞转录组学等系统生物学手段。

四、研究结果分述

果蝇中肠至大脑的体液信号通路： 研究人员发现，果蝇中肠通过循环肽激素、细胞因子和代谢物向心侧体、胰岛素产生细胞等神经靶标传递信号。肠内分泌细胞（EEs）是主要内分泌群体，其肽激素表达随营养状态动态变化；肠细胞（ECs）亦可通过释放细胞因子和代谢物参与系统性信号传递；肠道共生微生物代谢物同样影响宿主生理。

肠源肽类激素： 研究人员鉴定出多种肠内分泌细胞（EE）亚型响应糖、蛋白质和营养胁迫而释放特定神经肽。Neuroptide F（NPF）响应膳食糖释放，调节脂代谢并抑制糖食欲；Bursicon α（Bursα）经DLgr2神经元维持能量稳态；Diuretic hormone 31（Dh31）在氨基酸摄入后抑制摄食并促进雄性求偶；Tachykinin（Tk）抑制蛋白质食欲并促进午间觉醒；CCHamide1（CCHa1）防止蛋白质过量摄入并调控睡眠感觉反应性；Allatostatin C（AstC）在营养胁迫下驱动脂质和糖动员；CNMamide（CNMa）在必需氨基酸缺乏时经快速神经通路和缓慢激素通路双重调控氨基酸偏好。肠源肽还参与毒素诱导的呕吐反射、微生物挥发物感知驱动的幼虫生长以及寿命调节。

其他肠源因子与微生物信号： 高糖饮食诱导肠细胞（EC）分泌Hedgehog（Hh）抑制甜味感知；促炎细胞因子Upd3改变脑内血清素与组胺水平；肠脂肪酶Vaha经脂蛋白富集于胰岛素产生细胞（IPCs）刺激Dilp释放；病理状态下肠源Upd2/Upd3经胶质细胞维持睡眠状态；肠道肿瘤模型显示肿瘤源Upd3抑制蛋白质食欲；果蝇阿尔茨海默病模型中肠道抗菌肽上调可减轻脑内氧化应激并改善学习缺陷。共生菌Acetobacter pomorum和Lactobacilli缓冲必需氨基酸缺乏诱导的蛋白质食欲；微生物清除损害厌恶记忆形成，Lactobacillus plantarum再定植经蘑菇体TOR通路恢复记忆；Lactobacillus brevis在幼虫期塑造成虫味觉神经元的回避反应，其产生的木糖异构酶经章鱼胺通路调控运动行为。

果蝇神经元对肠道生理的控制： 研究人员揭示了肠道感觉神经元（如Piezo表达的HCG神经元、投射至嗉囊的IPCs和Dh44神经元）感知机械扩张与钠离子浓度以调控摄食；大脑经Dh44神经肽刺激中肠运动与排泄频率，血清素能神经元经5-HT7受体促进嗉囊收缩；糖摄入由Gr43a感觉神经元—IN1摄食神经元—嗉囊运动神经元的完整回路门控；交配后中肠Bursicon α激活脑内Myosuppressin（Ms）神经元以松弛嗉囊肌肉容纳增大的摄食量；后肠与马氏管系统受Dh44、leucokinin、CAPA、corazonin和离子转运肽（ITP）等多重利尿/抗利尿激素调控以维持水盐稳态。

果蝇以外昆虫的肠—脑交互： 埃及伊蚊中肠内分泌细胞（EE）分泌NPF刺激未产卵雌蚊寻主行为，血餐后NPF耗竭且中枢神经元释放RYamide经后肠直肠垫NPYLR7受体协同抑制寻主；家蚕中肠RYamide和allatotropin抑制肠道收缩导致食物滞留；蜜蜂肠道微生物增加头部社交互动频率，Lactobacillus经色氨酸—吲哚衍生物—芳烃受体通路促进奖赏记忆，Enterococcus定植恢复厌恶学习，膳食酪氨酸补充提高脑内多巴胺；飞蝗肠道菌Serratia ureilytica经色氨酸—犬尿氨酸通路降低血清素合成从而促集群行为。比较解剖学显示天蛾和蚱蜢中肠具有更复杂的肠神经丛，但血清素能调控肠道运动的机制在蜜蜂、蚊子和果蝇中保守。

五、讨论与结论

研究人员指出，内分泌与神经元通路如何在不同生理情境下整合、性别/衰老/繁殖/环境应激如何重塑状态依赖性肠—脑信号仍是未解问题。连接组学可绘制候选回路，单细胞转录组学可鉴定受体—配体相互作用。微生物代谢物可能直接作用于神经元或间接经肠内分泌和免疫通路发挥作用，需因果实验区分。跨昆虫比较研究应识别保守机制与生态适应，但肠道解剖、肠神经系统组织及免疫—微生物互作的差异可能限制向哺乳动物的转化，因此跨物种比较对区分保守原理与谱系特异机制至关重要。昆虫的遗传可及性支持在细胞和分子分辨率下开展功能研究。研究结论强调，昆虫模型为解析肠—脑轴保守机制提供了独特平台，其发现对理解哺乳动物生理与疾病具有广泛参考价值。