TriFragMamba：一种用于分子性质预测的三通道分子表示框架

《Computational and Theoretical Chemistry》：TriFragMamba: A three-channel molecular representation framework for molecular property prediction

　　

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  TriFragMamba：一种用于分子性质预测的三通道框架。
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  DL-DMPNN连接原子级别与BRICS碎片级别的消息传递。
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  将基于DFS的Mamba序列编码与专家定义的指纹相结合。
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  动态通道注意力学习跨表示通道的样本依赖权重。

引言

分子性质预测是计算机辅助药物发现（CADD）和材料科学中的核心技术，其精度直接决定了候选物筛选的效率和新型功能材料的开发周期[1]、[2]。在药物发现领域，从靶点验证到临床试验的全流程通常需要投入约28亿美元并历时十余年，其中临床阶段的失败率超过90%[3]、[4]、[5]、[6]。通过计算模型提前预测关键性质（如生物活性、毒性和溶解度），研究人员可以显著降低实验成本和风险，同时缩短开发周期[7]。例如，在药物发现的早期阶段，通过计算模型筛选候选物可将实验成本降低60%–80%，并将筛选周期从数月压缩至仅数天[8]。同样，在材料科学领域，分子性质预测也不可或缺；通过建模分子结构与理化性质（如导电性、稳定性）之间的关联，研究人员能够快速筛选符合工业要求的候选材料，避免传统试错范式中固有的资源浪费[9]。因此，开发高效且具有泛化能力的分子性质预测模型已成为跨学科研究的中心需求。

然而，基于单一表示的分子性质预测方法可能仅能捕获部分相关的化学信息。早期的方法主要依赖手工设计的分子指纹（如ECFP、MACCS）或理化描述符（如TPSA、LogP）[10]、[11]、[12]、[13]。尽管这些方法融入了领域先验知识，但它们高度依赖专家启发式经验，可能无法充分表示长程结构模式或陌生的骨架组织。此外，针对特定任务设计的特征在泛化到未见分子系统时可能不够可靠[14]。例如，基于单一指纹的模型对于含有复杂芳香体系或手性中心的分子可能出现较大的预测误差，部分原因在于特征维度不足[15]。

随着图神经网络（GNN）的兴起，分子被建模为"原子-键"图结构。通过消息传递聚合邻域信息，GNN减少了对人工设计特征的依赖[16]、[17]。经典的消息传递神经网络（MPNN）[18]及其变体（如D-MPNN[19]）可以通过迭代更新节点和边表示来整合原子级别的信息。尽管如此，仍面临若干挑战。首先，许多GNN将分子视为扁平的原子-键拓扑结构，主要关注原子级别的相互作用，而从原子到具有化学意义的碎片再到整个分子的显式组织有限[20]。其次，大多数基础图神经网络依赖于对原子特征的无差别聚合，难以自适应地聚焦于对特定分子性质至关重要的功能子结构。此外，传统2D GNN框架不直接编码3D构象几何信息，而这对于受分子空间排列影响的性质可能非常重要[9]、[21]、[22]。如GEM等几何增强表示学习方法明确纳入了分子几何和几何级别的自监督目标，以提升分子性质预测[23]。这些几何聚焦的研究为本文考虑的2D多视图设置提供了重要的互补方向。

为利用互补的分子信息，近期研究开始探索多通道融合策略[24]。例如，Attentive FP通过图注意力和分子级别的超虚拟节点扩展了原子级别的表示[25]，而FP-GNN将图注意力网络与混合指纹融合，以平衡局部结构与领域知识[26]。然而，将原子-碎片图建模、基于遍历的序列编码和输入依赖的通道加权相结合，仍是改善分子表示的一个开放方向。现有的多表示模型通常强调图或指纹的组合，而沿图派生原子遍历的显式序列级依赖关系较少被直接纳入融合过程。

受上述考虑启发，本研究开发了TriFragMamba，一个三通道并行处理框架。该框架旨在整合结构、指纹和序列表示，使得原子级别、碎片级别和序列级别的分子信息能够在统一模型中利用：

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  基于BRICS碎片化的原子-碎片DL-DMPNN： 基于BRICS算法——该算法根据化学相关的键断裂规则对分子进行分割——我们构建了"原子-碎片"双层级分子图[27]。结合有向消息传递神经网络（D-MPNN）的非回溯消息传递设计[19]，该架构通过独立分支更新原子级别和碎片级别的表示，并通过跨层级聚合将它们连接起来。
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  互补指纹编码： 我们整合了三种不同的指纹类型——MACCS、RDKit拓扑指纹和FCFP4——以构建互补的定长特征向量。该策略将显式的领域先验知识（包括预定义的结构键、基于路径的拓扑模式和药效团特征）注入到学习到的表示空间中。
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  分子优化的Mamba序列编码器和动态通道注意力： 为补充基于邻域的图消息传递，我们引入了基于Mamba架构的序列建模分支。具体而言，我们设计了一个自定义编码器，将选择性状态空间模型（$S6$）机制适配于图派生的原子序列，并具有理论上的线性复杂度（$O\left(N\right)$）[28]。与标准实现不同，我们的架构在递推公式中引入了显式的数值约束（如特征钳位和有界动态时间步长）。该设计旨在提升分子数据集上的训练稳定性，同时建模沿DFS派生原子序列的依赖关系。随后，通过动态通道注意力整合所得的图、指纹和序列嵌入，使模型能够学习三种表示通道的样本依赖权重。

为验证模型的有效性，我们在MoleculeNet基准数据集（包括Tox21、ESOL、BBBP、ClinTox等）上进行了实验[14]。结果表明，TriFragMamba在多个分类和回归端点上改进了已报告的比较结果，包括分子毒性[29]、溶解度[30]和血脑屏障通透性[31]。总体而言，本研究为分子性质预测提供了一种融合原子-碎片、指纹和序列的建模策略，并为药物发现和材料科学中的相关应用提供了参考。

章节摘要

有向消息传递神经网络（DMPNN）

随着图神经网络（GNN）的进步，将分子建模为图（其中原子代表节点、化学键代表边）已成为分子表示学习中的主导方法。然而，标准消息传递神经网络（MPNN）[18]常受"摇摆"问题困扰，其特征为消息沿同一条边反复往返传播，从而引入噪声和信息冗余。为解决这一局限，Yang等人

TriFragMamba架构概述

图1展示了TriFragMamba的整体架构。该框架主要由四个集成模块组成：双层级有向消息传递神经网络（DL-DMPNN）：该模块包含两个分别在节点级别和BRICS碎片级别运行的并行消息传递子网络。这些子网络从原子节点和BRICS分割的分子碎片中提取特征。通过利用跨层级融合层和最终融合层，该模块

数据集

为将TriFragMamba与现有方法进行对比，我们在MoleculeNet的八个基准数据集上进行了分子性质预测实验[14]，包括五个分类任务和三个回归任务。这些任务涵盖了广泛的分子性质，如生物物理学、物理化学和生理学。表2提供了这些数据集的统计信息。该基准面板的选择旨在覆盖常见的

结论

在本研究中，我们提出了TriFragMamba，一个用于分子性质预测的三通道并行处理框架，该框架整合了原子-碎片图通道、互补分子指纹和基于Mamba的序列编码。基于BRICS引导的DL-DMPNN通过独立的消息传递分支更新原子级别和碎片级别的表示，并通过跨层级聚合和双读出将它们结合。指纹模块提供了专家定义的描述符，

CRediT作者贡献声明

李岩：撰写——初稿。吴伟东：数据整理。蔡先法：监督指导。李金成：撰写——审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能被认为会影响本文所报告的工作。

李岩|吴伟东|蔡先法|李金成