人工智能在单细胞测序中的新兴作用：面向生物标志物发现、治疗靶点鉴定与肺癌精准医学

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Emerging Role of AI in Single-Cell Sequencing Toward Biomarker Discovery, Therapeutic Target Identification and Precision Medicine in Lung Cancer

•单细胞测序揭示肺癌细胞异质性。
•人工智能检测罕见细胞状态和复杂的肿瘤相互作用。
•人工智能与单细胞整合识别生物标志物和治疗靶点。
•人工智能整合的单细胞数据分析支持肺癌的精准医学。

## 引言

肺癌是全球最常见的肿瘤，也是全球范围内疾病相关死亡的主要原因之一。它是男性中最常见的癌症，女性中第二常见。肺癌发展的主要原因包括吸烟以及接触氡、石棉和其他致癌物等环境物质（Leiter等人，2023年）。近期证据表明，除环境暴露外，遗传易感性在肺癌风险中也起着至关重要的作用（Laguna等人，2024年）。肺癌通常在晚期被发现，这导致与恶性肿瘤相关的死亡率更高。因此，肺癌的早期检测对于有效管理和改善患者护理至关重要。需要特异性和敏感性生物标志物，以高准确度在早期阶段检测疾病，并为每位患者指导个性化治疗（Nooreldeen & Bach, 2021）。早期检测的重大挑战之一是肿瘤异质性。肺癌是一组高度异质性的癌症，具有各种组织学、细胞和分子亚型（de Sousa & Carvalho, 2018年）。异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性；前者反映具有相同组织学类型的个体之间的差异，后者反映来自不同疾病部位或相同部位的肿瘤亚群内部的差异（Dagogo-Jack & Shaw, 2018年）。肺癌主要有两种分类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，NSCLC占诊断病例的80-85%。根据其组织学类型，NSCLC进一步分为肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）和大细胞癌。理解这种异质性对于制定有效治疗策略至关重要，而单细胞测序（SCS）技术可以促进这一工作。

该恶性肿瘤的治疗因癌症分期而异。对于早期I期或II期NSCLC，最常见的治疗方法是手术切除肿瘤并辅以辅助治疗。在晚期，如III期或IV期，通常使用化疗或放疗（Mathieu等人，2023年，Wathoni等人，2022年）。然而，这些传统化疗方法存在若干局限性，如毒性副作用、药物释放不可控、药物耐药性和生物利用度低（Zhu等人，2021年）。已经使用多种靶向和免疫治疗方法来治疗肺癌。与化疗相比，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症疫苗和细胞免疫疗法在内的免疫治疗干预在肺癌治疗中取得了巨大进展。尽管取得了这些进展，原发性和继发性药物耐药仍然普遍存在。最重要的是，分析单细胞的能力将揭示独特的分子特征，从而使预测患者的治疗反应成为可能，并绕过传统方法的缺陷。此时，单细胞测序成为核心，因为它允许对样本中的单个细胞进行特征分析，从而检测与癌症和转移相关的异常细胞（Chang等人，2024年）。

SCS的这种能力直接解决了以往的技术局限性，这些局限性使得难以单独分析单个细胞，迫使科学家专注于研究组织或器官内的混合细胞群（Lawson等人，2018年）。传统的测序技术，现在被称为批量测序，获得大量细胞的平均特征，无法评估细胞特异性分子模式（Fan & Wu, 2022年；Tang等人，2019年），而单细胞分析能够识别群体异质性和细胞之间的进化关系。它已得到广泛应用，并经过多年完善，经常与转录组学、表观遗传学和蛋白质组学等其他学科结合使用，以提供对相同细胞群落的全面多组学特征分析，复杂细节包括细胞差异、基因表达动态、表观遗传修饰和蛋白质相互作用（Lin等人，2023年，Morf等人，2019年）。它有助于高准确度地揭示mRNA表达谱的变化（Fan & Wu, 2022年）。它也被广泛用于表征肿瘤多样性，探索肿瘤微环境（TME），以及以单细胞水平研究肿瘤如何应对临床治疗，包括TME内的抗肿瘤免疫调节机制（J. Zhou等人，2022年）。它还广泛应用于详细研究人类肺癌，检查细胞、基因和分子特征（M. Zhou等人，2023年）。免疫治疗后，单细胞分析可帮助识别新的生物标志物并监测治疗结果，如患者预后（Xiao等人，2024年）。它还有助于识别新的肿瘤分子、新的癌症驱动基因和肺癌的病理机制。

事实上，SCS提供的高维数据的数量和复杂性需要先进的计算方法才能充分发挥其潜力。这正是人工智能（计算机科学的一个分支，专注于创建能够执行需要人类智能的任务的系统，如学习、推理、问题求解和决策）发挥作用的地方（Bansal & Sangwan, 2024年）。人工智能在医学领域已使用多年。然而，随着大型机器可读医疗数据集的加速发展、强大计算系统的建立以及新软件技术的开发，其使用正获得动力（Chua等人，2021年）。机器学习（ML），作为人工智能的一个分支，开发主要依靠现有数据学习模式和进行预测的算法，而无需显式编程。机器学习技术和自然语言处理（NLP）在诊断NSCLC组织学亚型、定义分子特征和预测治疗效果方面展现了巨大前景（S. Huang等人，2023年；H. Zhang等人，2021年）。目前观察到，人工智能正在经历范式转变，这 largely 归因于在大型数据集上训练的模型，这些模型被称为基础模型（X. Wang等人，2024年）。

尽管技术进步不断，人工智能在癌症转录组学中的单独应用仍面临局限性，尤其是在解决肿瘤异质性方面（Del Giudice等人，2021年）。这种复杂性使得拥有一种能够解决细胞多样性的技术变得极为必要，而SCS可以做到这一点。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和人工智能，科学家可以发现关于肺癌生物学的新事实，设计个性化治疗策略，优化早期检测和监测技术，并最终改善患者预后（Nesari等人，2026年）。它使人们能够更深入地理解肿瘤异质性、生物标志物发现和个性化治疗策略。如果我们将SCS与拥有从大型基因组和转录组数据中提取生物信息的最强工具的人工智能相结合，它对精准肿瘤学，特别是在具有多种亚型的肺癌中，具有巨大前景。

人工智能在精准肿瘤学中的应用日益增长，将需要与能够阅读和解释人工智能结果并将其转化为有用治疗策略的医生和科学家进行整合（Sokol等人，2025年）。他们在创建自适应学习框架中的作用对于微调人工智能算法以满足实际需求至关重要。因此，人工智能驱动的精准肿瘤学将变得更加可用，并针对个体患者的需求进行定制，最终改善个性化癌症治疗（Del Giudice等人，2021年）。尽管人工智能和单细胞测序已在肺癌背景下被广泛综述，但现有的综述均未全面阐述两者在推进生物标志物发现和治疗靶点识别方面的联合应用的发展与局限性。本综述将讨论一种联合方法，以增强生物标志物识别和治疗靶点预测领域。它还讨论了使用SCS技术与AI在肺癌精准医学方面的最新发展，以及它们对疾病诊断、预后和治疗方式的影响，同时探讨这一快速发展的领域面临的现有挑战和未来展望。

2026年3月20日在PubMed上进行了搜索，使用了"单细胞测序"、"单细胞RNA测序"、"人工智能"、"机器学习"、"深度学习"、"生物标志物"、"治疗靶点"、"肺癌"以及特定癌症类型名称的组合，使用布尔运算符（(("single-cell sequencing" OR "single-cell RNA sequencing") AND ("artificial intelligence" OR "machine learning" OR "deep learning") AND "lung cancer")来了解出版趋势。该搜索的出版物数量未经进一步筛选即被使用，以显示趋势，如图1所示，涵盖2018-2025年期间，捕捉完整的年度数据，因为2026年在搜索时尚未结束。本综述正文中讨论的研究根据其与AI在单细胞测序中用于肺癌生物标志物发现、治疗靶点识别和精准医学的应用相关性单独选择。

### 章节片段

#### 单细胞测序和AI用于生物标志物识别

AI计算方法是促进复杂单细胞数据分析并支持跨不同细胞群体的生物标志物发现（Del Giudice等人，2021年，Dewa等人，2026年）。AI在单细胞转录组学中的应用已识别出各种具有潜在癌症检测和治疗选择意义的生物学见解（Del Giudice等人，2021年）。

AI方法，包括机器学习（ML）和深度学习（DL），可以提取临床相关的信息。

#### 单细胞测序和AI在肺癌治疗靶点识别中的应用

尽管在靶向治疗和免疫治疗方面取得了重大进展，但由于适应性耐药和缺乏对肿瘤-微环境相互作用的了解，肺癌的长期疗效仍然受限（L. Liu等人，2025年）。传统靶点发现方法存在与上述相同的批量测序局限性，通常错过治疗过程中出现的罕见耐药克隆和动态表型（Y. Li等人，2023年）。SCS与AI的结合提供了一个……

#### 单细胞测序和AI在肺癌精准医学中的应用

精准医学是一种旨在根据个体患者的分子、细胞和临床特征定制诊断、预后和治疗，而非使用标准化治疗计划的方案（Molla & Bitew, 2024年）。单细胞测序和AI在精准医学中对于肺癌尤为关注，因为大的肿瘤间和肿瘤内异质性往往导致治疗反应不一致、早期耐药和不可预测的结果。SCS提供了……

#### 转化障碍、挑战和未来方向

尽管有上述进展，大多数AI辅助的肺癌单细胞研究仍处于发现、计算验证或回顾性外部验证阶段，前瞻性临床验证和临床效用的展示相对有限（R. H. Huang等人，2021年；Keyl等人，2023年；L. Zhang等人，2023年）。因此，实现这一融合的临床潜力需要通过一系列证据阶段的推进，从生物学发现……

### 结论

单细胞测序与人工智能的结合已大幅推进肺癌生物学研究，使高分辨率分析肿瘤异质性、罕见细胞亚群和肿瘤-微环境相互作用成为可能，这些是批量和单模态方法可能无法充分解决的。如本综述所讨论，这种融合已支持生物标志物发现、治疗靶点识别和精准医学方面的进步，从解决……

### 批判性视角

与许多将人工智能或单细胞测序作为单独主题讨论的现有综述不同，本综述提供了它们在肺癌中联合应用的整合视角。它在统一框架下将生物标志物识别、治疗靶点识别和精准医学联系起来，并考虑将分子分析进展转化为临床应用所需的证据。本综述的另一个优势在于它明确了……

未引用参考文献（Cheng等人，2024年，Li等人，2023年，Liu等人，2025年，Zhang等人，2024年）

### 利益声明

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何特定资助。

### 致谢

我们感谢印度卡利卡特技术学院提供FRG基金及所有设施以完成本工作。我们也感谢生物科学与工程系提供必要的支持。我们感谢BioRender创建本稿件中的图表。

Ravindra Kumar博士获得布巴内斯瓦尔生命科学院的博士学位，并在芝加哥伊利诺伊大学完成博士后研究。他的工作聚焦于功能基因组学、网络生物学和基于NGS的癌症研究。他还曾担任基因组分析员，开发实体瘤基因面板诊断检测，以支持基于检测到的突变的个性化治疗。他的生物信息学实验室专门研究网络生物学、机器学习和……

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