老年人时间匹配的再次骨折预防：关于近期风险、获益时间及治疗顺序的叙述性综述

《Clinical Therapeutics》：Time-matched Secondary Fracture Prevention in Older Adults: A Narrative Review of Imminent Risk, Time-to-Benefit, and Treatment Sequencing

　　摘要目的脆性骨折发生后，后续骨折风险在最初6至12个月内最高，并在随后1至2年内持续升高。抗骨质疏松治疗药物在起效时间、持续作用、停药动力学及安全性限制方面存在差异，但指南很少在这个迫在眉睫的高风险期内具体化治疗时机的安排。本篇叙述性综述探讨了骨折后风险与治疗作用之间的时间错配现象，并提出了一种时间匹配的二次骨折预防框架。方法我们进行了一项以论证为导向的叙述性综述，采用结构化的非系统性检索方法，检索了2000年1月至2026年7月26日间的PubMed/MEDLINE和Google Scholar数据库。纳入与二次骨折预防相关的英文语言指南、关键随机对照试验、系统综述/荟萃分析以及实施研究或卫生服务研究，优先纳入2024至2026年的出版物。文献选择为有目的性抽样；未进行正式的偏倚风险评估或合并统计分析。发现证据基础包括103篇出版物和1条试验登记记录。后续骨折始终聚集在初次骨折后的最初12至24个月内。一项针对绝经后骨质疏松症双膦酸盐试验的合并荟萃分析估计，每100名接受治疗的女性中，需经过12.4个月（95% CI，6.3至18.4个月）才能预防1例非椎体骨折；这一人群层面的估计值并非针对特定药物的起效阈值，也未专门从近期骨折患者中推导而来。多种注射用抗骨吸收和促骨形成疗法在关键试验中显示出早期骨折风险降低的效果，但治疗选择仍需以安全性为前提。特别是，romosozumab需要进行心血管风险评估，因为在ARCH试验中观察到严重心血管事件的不平衡，且当前标签存在限制。罕见的药物相关性颌骨坏死以及晚期慢性肾病中与地舒单抗相关的低钙血症是额外的咨询和监测考量。治疗中断也具有时间敏感性，尤其是地舒单抗，因为延迟给药或不进行后续治疗就停药可导致骨转换反弹和椎体骨折。意义通过在初次骨折后及时启动适当治疗、将治疗特性与最高风险期相匹配、从一开始就规划序贯治疗以及尽量减少治疗交付延迟，可能改善二次骨折预防效果。该框架具有产生假设的性质，不应凌驾于药物特异性禁忌症、当地标签规定或个体化获益风险评估之上。前瞻性研究应检验明确的时间匹配护理是否比常规风险分层治疗更能减少早期再骨折。引言髋部骨折是骨质疏松症最严重且费用最高的后果，幸存者再次骨折的风险比未骨折同龄人高出数倍。这种超额风险在时间上并非均匀分布：在初次事件发生后的最初6至12个月内达到峰值，并在随后1至2年内逐渐衰减。有效的药物治疗方案已经存在：在关键试验中，抗骨吸收药物可将椎体和非椎体骨折风险降低约30%至70%，促骨形成药物在极高危患者中表现至少同等有效，而组织化的二级预防服务能显著减少后续骨折。然而，治疗差距几乎未缩小：西班牙首次脆性骨折女性中有41.5%在六个月内未接受任何治疗；美国髋部骨折后的治疗率仍维持在约10%；在一项中国大型全国性调查中，骨质疏松症或有骨折史患者的抗骨质疏松治疗率仅为0.3%和1.4%。指南通过细化风险量级轴作出了回应。患者现在被分为高危、极高危和迫在眉睫的风险类别，对于最高风险层级，越来越多地推荐以促骨形成为先的治疗路径。在骨骼健康与骨质疏松基金会（BHOF）的临床医生指南中，有一句被大部分忽略的话："应考虑起效速度与患者迫在眉睫的骨折风险之间的关系。"这一直觉至今仍然停留在原则性建议层面，尚未转化为可操作的处方规则。本综述探讨那句话所蕴含的意义。我们认为，持续存在的治疗差距在很大程度上反映了对两种时间结构的错配：骨折后风险的前置模式以及药物特异性的时间线——即治疗何时开始、何时持续和何时结束。我们提出了一种规范性的框架——时间匹配的二次骨折预防，将治疗的时间特征与风险的时间结构相匹配。这一视角基于截至2026年发表的指南、试验和实施研究；它是以论证为导向而非系统性综述，我们明确陈述了自己的立场。部分节选方法这是一项以论证为导向、基于结构化非系统性文献检索的叙述性综述。我们检索了2000年1月至2026年7月26日（检索日期）间的PubMed/MEDLINE和Google Scholar数据库，使用骨质疏松、脆性骨折、髋部骨折、二级预防、骨折联络服务、唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽、romosozumab、起效时间、治疗启动、住院、药物假期和迫在眉睫骨折风险等术语的组合进行检索。纳入标准为……骨折后风险的时间结构一项里程碑式的观察是Johansson及其同事的研究表明，骨折风险在骨折后立即达到最高，并在第一年内持续显著升高，这一概念现在被称为迫在眉睫的骨折风险。注册研究数据随后对这种时间依赖性进行了量化：再骨折聚集在初次事件后的最初几个月内，而先前骨折的近期程度是预测下一次骨折的最强因素之一。在实际意义上，所有可预防的……讨论本综述有意以论证为导向。我们的立场是，在二次骨折预防中，治疗时机应与骨折风险量级、患者层面的安全性、可行性和偏好一起被明确考虑。因此，该框架是规范性和产生假设的，而非比较有效性指南。在缺乏关于起效的直接头对头证据时，我们区分试验得出的观察结果与我们的解释，并不推断……结论该框架产生了可检验的预测。在队列分析中，治疗启动时间应比治疗与否的状态更强地预测两年内的再骨折。在比较有效性研究中，时间窗口匹配的方案应优于同类时间窗口不匹配的方案。起效时间和起效时间数据应开始出现在指南的药物选择表中，正如它们在其他慢性病的老年用药中已经出现的那样。审计治疗启动时间的服务……基金本研究由浦江县科技计划（项目编号：25W07）资助。资助方未参与综述设计、证据收集与解释、手稿撰写以及投稿发表的决策。数据可用性本文不适用数据共享，因为本研究中未创建或分析新数据。CRediT作者贡献声明黄祖东：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，监督，资源。任东彪：写作——初稿撰写，监督，方法学，调查。徐东东：写作——初稿撰写，方法学，调查，形式分析。利益冲突声明作者声明，他们不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。黄祖东｜任东彪｜徐东东中国浙江金华浦江人民医院骨科