未折叠蛋白反应作为蛋白毒性应激的解析回路：分支选择性信号传导与环境免疫毒性中的解析失败

《Chemico-Biological Interactions》：The unfolded protein response as a proteotoxic stress-resolution circuit: branch-selective signaling and failed resolution in environmental immunotoxicity

　　

摘要 环境免疫毒性通常通过氧化应激、细胞毒性、炎症、受体介导的信号传导以及细胞或组织特异性机制来阐述。本综述提出，蛋白质毒性应激的解决代表着环境暴露与免疫功能紊乱之间的一条额外关联纽带。具体而言，未折叠蛋白反应（UPR）被视作一种分支选择性的蛋白质毒性应激解决回路，当内质网（ER）稳态受到扰动时，该回路可影响免疫结局。该框架作为一项假说生成的概念结构而提出，而非已经确立的机制范式，且将"解决失败"与免疫功能障碍相联系的那一因果步骤，在很大程度上仍是从非毒理学的ER应激模型中推导而来。来自ER蛋白质稳态生物学、免疫细胞功能和毒理学的证据表明，环境毒物可破坏蛋白质折叠、ER钙平衡、氧化还原稳态、脂质组成、降解通路和分泌负荷，从而触发IRE1α、PERK和ATF6信号的不同组合。这些分支产生与免疫相关的输出：IRE1α将ER应激与RNA加工及炎症信号联系起来，PERK调控翻译抑制和命运选择，ATF6则支持折叠能力和分泌功能的恢复。在巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、浆细胞和屏障上皮细胞中，免疫结局取决于分支偏向、信号持续时间、细胞类型背景以及通过ER相关降解、自噬、ER吞噬、翻译恢复和钙与氧化还原平衡恢复来实现的解决过程。该框架预测，反复的低剂量暴露、混合毒物输入以及暴露后不完全的恢复可使免疫或屏障细胞转向炎症性、抑制性或屏障破坏性状态，而不伴随明显的细胞毒性。该框架还支持在免疫毒性风险评估中进行时间分辨的、分支特异性和细胞特异性的特征分析。

引言 环境免疫毒性传统上通过氧化应激、直接细胞毒性、炎症信号、受体介导的途径以及细胞或组织特异性机制来解释（D'Souza等，2024；Wei等，2022）。这些框架在识别有害暴露和下游免疫结局方面具有价值。本综述通过聚焦蛋白质毒性应激的解决作为环境暴露与免疫功能紊乱之间的一种机制关联，增添了一个互补层面。许多环境毒物不仅通过产生反应性物种或激活受体发挥作用，还通过扰动细胞内蛋白质稳态网络发挥作用（Gawlak-Socka等，2026；Li等，2023）。

环境毒物可通过蛋白质稳态、Ca2?稳态、氧化还原平衡和膜组成的汇聚性扰动来破坏内质网（ER）功能（Abd-Elmawla等，2026；Makio等，2024）。这些过程在机制上是耦合的：Ca2?耗竭损害分子伴侣介导的折叠，错误折叠蛋白的积累激活UPR信号，进一步重塑Ca2?处理和氧化还原以及脂质改变则同时破坏折叠机械和ER膜完整性，共同驱动ER应激和下游功能障碍。

由于免疫细胞持续合成和分泌需求而承受着高蛋白质稳态负荷，使其接近ER折叠能力极限，并高度依赖ER质量控制体系以维持稳态（Jiang等，2021）。效应功能如细胞因子分泌、抗体产生和抗原提呈增加了ER客户蛋白负荷，将折叠需求推向或超出ER能力，从而对ER折叠机械施加蛋白质稳态应激（Smith，2018）。因此，在免疫细胞中，UPR既支持蛋白质稳态又支持功能性编程，包括分化、激活和炎症输出（Matsushima等，2025）。

因此，蛋白质毒性应激可通过UPR依赖的机制，包括独立于经典细胞因子驱动激活（如IFNγ信号）的途径，重新编程巨噬细胞、树突状细胞、浆细胞和活化T细胞，通过改变细胞因子产生、抗原提呈、抗体分泌、分化和存活来实现（Batista等，2020；Moreews & Karlsson，2025）。UPR是由ER蛋白质毒性应激激活的感受器整合信号网络，其中肌醇需求酶1α（IRE1α）、类似R激酶的内质网激酶（PERK）和活化转录因子6（ATF6）作为相互依赖的模块，动态协调蛋白质折叠能力、翻译控制和适应性应激反应（Ong等，2024）。尽管UPR历史上被认为是恢复ER蛋白质稳态的稳态机制，但现在已将其视为一种调节免疫细胞功能、炎症通路、代谢程序和应激诱导的细胞命运转变的整合信号网络（Moreews & Karlsson，2025）。根据应激的性质、强度和持续时间，UPR编码不同的信号状态，驱动从适应性恢复到炎症和凋亡的不同结局（Yuan等，2024）。这些结局不仅由通路激活决定，还取决于时间动力学、分支特异性激活和UPR信号的解决。

ER应激和UPR信号在炎症和免疫调节中的参与已经确立，此处不将其声称为新发现。先前的研究和综述已记录了IRE1α和X盒结合蛋白1（XBP1）对Toll样受体诱导的细胞因子产生的控制、PERK和真核起始因子2α（eIF2α）对翻译和髓系免疫抑制的控制、XBP1依赖的浆细胞和树突状细胞功能以及UPR在肠道和呼吸道炎症中的参与（Grootjans等，2016；Kaser等，2008；Martinon等，2010；Matsushima等，2025；Mohamed等，2020；Moreews & Karlsson，2025）。同样，个体环境毒物激活ER应激标志物这一点也已确立，最有力的是针对颗粒物（Laing等，2010；Watterson等，2009）。

因此，本综述增添的不是毒物激活UPR或UPR信号影响免疫功能这些已确立的观察结果。相反，它提出了一组相互关联的命题。蛋白质毒性暴露的免疫毒性结局可能更取决于UPR信号如何被解决，而非反应是否被启动，这表明恢复动力学和分支特异性信号可能比峰值标志物水平更具信息量。由此推论，毒物可根据其产生的特定蛋白质稳态扰动更有意义地分类，包括错误折叠、Ca2?耗竭、氧化还原失衡、双分子层应激、降解受损或分泌过载，而非将其视为可互换的ER应激物。反复的、低剂量的和混合暴露可能主要通过限制连续事件之间的恢复而非增加峰值应激强度来发挥作用。这些命题作为实验探索的假说生成框架而提出，而非已确立的机制范式，且支持证据在毒物类别之间分布不均。Table 2按毒物类别对证据进行了分级，每项命题的来源与所提出框架的范围和边界一并予以考量。

本综述提出，UPR可在环境免疫功能障碍中作为一种分支选择性的蛋白质毒性应激解决回路运作。在该框架中，环境毒物不仅被视为直接炎症、细胞毒性、受体介导、氧化性或遗传毒性触发因素，也被视为扰动ER折叠、钙、氧化还原、脂质、降解和分泌稳态的蛋白质毒性输入。这些扰动可激活IRE1α、PERK和ATF6信号，产生细胞类型特异性的免疫结局；当ER稳态恢复时该信号具有适应性，但当解决被延迟、不完全或分支偏移时，可能促成免疫功能障碍（图1）。

通过整合蛋白质稳态生物学、免疫学和毒理学的证据，本综述通过将关注点从炎症或损伤的终点指标转向应激信号的动态控制和解决，补充了已确立的免疫毒性模型。

章节片段

文献检索和纳入标准 本综述被开发为一种叙事性、过程导向的综合，而非系统综述或荟萃分析。其目标是在ER蛋白质稳态生物学、免疫细胞功能和环境毒理学之间整合证据，以开发一个框架，阐述毒物诱导的蛋白质毒性应激如何可能塑造免疫功能紊乱。因此，研究选择强调生物学相关性、概念联系和跨实验系统的一致性，而非定量效应。

为什么蛋白质毒性对免疫毒理学很重要 免疫毒理学也应考虑蛋白质稳态，因为许多免疫细胞功能强烈依赖于受控的蛋白质合成、折叠和分泌。巨噬细胞和树突状细胞可提呈抗原并提供免疫调节性细胞因子，而巨噬细胞还可提供趋化因子，影响T细胞的定位、分化和存活（Muntjewerff等，2020）。浆细胞维持着高免疫球蛋白产生速率（Tellier & Nutt，2019）。活化T细胞

结论 环境免疫毒性不应仅被视为氧化损伤、炎症触发或免疫细胞死亡的下游后果。本综述论证了某些毒物还会扰乱免疫和屏障细胞所依赖的蛋白质稳态基础设施，并且UPR信号可通过分支选择性信号和解决控制将这些扰动转化为免疫结局。IRE1α、PERK和ATF6构成了一个动态的分支选择性信号系统，将

数据可用性 本综述未生成或分析新数据集。所讨论的所有数据均可在所引用的文献中找到。

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声明：生成式人工智能及人工智能辅助技术在写作过程中的使用 在本工作的准备过程中，作者使用了Claude（Anthropic）以改善语言和可读性、检查各章节、表格和插图之间的内部一致性，并针对来源出版物验证引用的准确性。使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

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致谢

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Ardie Barry Sailis
独立研究员，马来西亚雪兰莪州八打灵再也