长期高强度间歇训练后刘易斯大鼠下丘脑[3H]PK11195结合降低

《Brain Research》：Reduced hypothalamic [3H]PK11195 binding in Lewis rats after chronic high-intensity interval training

　　

摘要

背景

运动已成为情绪障碍、创伤障碍、焦虑障碍和成瘾性障碍的一种潜在辅助干预手段，部分通过神经免疫信号传导发挥作用。然而，慢性高强度间歇训练（HIIT）是否改变各脑区转位蛋白18 kDa（TSPO）相关的神经免疫活性仍不清楚。本研究考察了慢性HIIT对雄性和雌性Lewis大鼠[³H]PK11195结合的影响。

方法

31只Lewis大鼠被随机分配至6周HIIT跑步机方案或久坐对照组。最后一次运动结束后24小时收集脑组织，进行[³H]PK11195放射自显影，并在多个皮质和皮质下感兴趣区量化特异性结合。采用以运动和性别为因素的双因素方差分析对各脑区结合量进行分析。

结果

在下丘脑观察到运动的主效应显著，HIIT组[³H]PK11195结合量比久坐对照组低28%。此外，在视觉皮层观察到性别的主效应显著，雌性结合量高于雄性。

结论

慢性HIIT运动与下丘脑中TSPO相关神经免疫信号传导的运动相关调节相关，表现为区域特异性的[³H]PK11195结合量降低，该指标是TSPO相关神经免疫信号传导的间接指标，不应等同于小胶质细胞激活减少的直接证据。此外，TSPO相关神经免疫信号传导可能以区域依赖的方式因性别而异。观察到的下丘脑关联需要未来研究检验TSPO相关信号传导的变化是否与应激、奖赏或神经精神疾病模型中的功能结局相关。

引言

运动在医学领域的治疗潜力持续扩展，其应用益处日益被认可（Swenson等，2020）。已有文献表明，运动可降低多种慢性疾病的患病风险，同时改善精神和身体健康结局（Mandolesi等，2018；Piercy和Troiano，2018；Warburton和Bredin，2017）。除全身性益处外，运动干预已被证明可有效降低一系列神经精神疾病的患病风险和严重程度，包括抑郁症、焦虑症和物质使用障碍（SUD），且在情绪调节、应激反应性和物质相关行为（如药物寻求行为和复吸易感性）方面已有明确效果（Hosseini等，2009；Lynch等，2013；Robison等，2018；Smith和Lynch，2011；Smith等，2008；Thanos等，2013；Thanos等，2010）。

美国与应激相关和物质使用障碍相关的公共卫生问题仍然普遍存在，影响数千万人，并给医疗系统带来巨大的年度成本（SAMHSA，2024）。尽管药理学取得了进步，但这些疾病的治疗效果仍然有限，复吸率和症状复发率高，凸显了对针对潜在神经生物学机制的补充治疗策略的需求。考虑到运动具有广泛的可达性、成本效益和临床实施的简便性，它可能代表这些极具价值的干预手段之一。已有的临床和临床前文献已表明，运动可减轻成瘾相关行为，同时在奖赏和应激相关脑回路方面诱导神经生物学适应，包括神经递质和免疫信号传导的改变，这些改变可能构成了其保护效果的底层基础（Lynch等，2013；Robison等，2018；Thanos等，2013；Thanos等，2010）。

随着运动科学研究的推进，人们开始关注识别独特的运动范式，以便在治疗效果方面实现最佳效果。换言之，将运动暴露标准化和量化可能比采用一刀切的通用方法更为有益。运动执行强度是影响神经适应幅度的众多关键因素之一，其中高强度间歇运动方案始终比连续运动或低强度方案产生更为显著的效果（Garber等，2011；Heisz等，2016；Jimenez-Maldonado等，2018；Milanovic等，2015）。与中等强度有氧运动（MIAE）相比，高强度运动方案在临床前和临床研究中均显示出改善有氧能力、代谢效率和认知功能的效果（Heisz等，2016；Jimenez-Maldonado等，2018；Milanovic等，2015）。值得注意的是，高强度运动在久坐或缺乏动机的人群中也表现出良好的参与度和依从性，使其对这类挑战性患者具有优势（Bartlett等，2011；Hardcastle等，2014）。

虽然这些实际优势支持HIIT作为干预手段的可行性，但运动强度本身的神经生物学后果仍然是重要的研究领域。高强度方案已被证明可增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，并调节奖赏处理和动机相关神经递质系统（Cotman和Berchtold，2002；Hillman等，2008）。此外，新兴证据表明运动可调节中枢神经系统内的神经免疫信号传导，包括与神经炎症相关的通路，这可能有助于其神经保护效果（Beavers等，2010；Walsh等，2011）。

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在维持神经稳态中起主要作用，但可能在慢性应激源（包括反复暴露于滥用药物）作用下被激活（Cui等，2014；Frank等，2007）。药物诱导的小胶质细胞激活与促炎细胞因子的释放、突触重塑以及奖赏相关回路潜在紊乱相关，所有这些因素都可能导致情绪和行为问题，例如强迫性药物寻求行为，以及复吸易感性增加（Crews和Vetreno，2016；Hutchinson等，2011；Taylor等，2015）。相反，小胶质细胞激活的减轻与成瘾行为的减少相关，这使得神经免疫信号传导的调节成为一种潜在的治疗靶点（Hutchinson等，2007）。

胶质细胞激活的一个成熟标志物是18 kDa转位蛋白（TSPO），它在激活的胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）中上调表达。因此，放射性标记的TSPO配体如PK11195已被用于临床前放射自显影和临床神经影像学中，作为神经免疫信号传导的间接指标（Banati等，1997；Chen和Guilarte，2008；Cosenza-Nashat等，2009）。慢性应激或暴露于滥用药物后观察到PK11195结合量增加，而结合量降低则被解释为胶质细胞激活减少（Haarman等，2014；Kalk等，2017；Narendran等，2014；Setiawan等，2015）。

尽管已有证据支持运动诱导的成瘾相关行为和神经生物学信号传导的调节，但高强度运动在多大程度上可能特异性地改变小胶质细胞激活仍有待完全理解。考虑到高强度运动可能引发更大的应激反应和代谢需求，这种形式的体育活动可能对与成瘾病理相关的神经免疫信号传导通路产生强有力的影响。

因此，本研究考察了慢性高强度跑步机运动对TSPO相关神经免疫信号传导的影响，以[³H]PK11195结合量为测量指标，并与久坐对照组在雄性和雌性大鼠中进行比较。我们假设慢性HIIT会产生TSPO相关神经免疫信号传导的区域特异性变化。

各章节摘要

实验对象

共获得31只Lewis大鼠（Charles River公司），包括雄性（n=15）和雌性（n=16），3周龄时购入。样本量与该队列中使用类似运动方案进行放射自显影研究的既往研究一致（Tyler等，2023；Tyler等，2025）。使用G*Power 3.1.9.7版本进行的先验功效分析表明，31只动物的总样本量在α=0.05水平下可提供80%的功效来检测大效应（f=0.522），使用双因素

结果

采用以运动（HIIT vs. 久坐）和性别（雄性 vs. 雌性）为因素的双因素方差分析对多个感兴趣区（ROI）的特异性[³H]PK11195结合量进行分析。在下丘脑观察到运动的主效应显著[F(1,26)=4.777, p=0.038（图3）]，HIIT组[³H]PK11195结合量低于久坐对照组。在视觉皮层观察到性别的主效应显著[F(1,25)=5.567, p=0.026（图4）]，雌性[³H]PK11195结合量高于雄性

讨论

本研究考察了慢性高强度间歇训练是否改变雄性和雌性Lewis大鼠各皮质和皮质下脑区的TSPO相关神经免疫活性，以[³H]PK11195结合量为测量指标。主要发现为HIIT与下丘脑中[³H]PK11195结合量降低相关，而视觉皮层观察到性别依赖的差异，雌性的结合量高于雄性。未观察到显著的运动×性别交互效应

结论

慢性HIIT与雄性和雌性Lewis大鼠下丘脑[³H]PK11195结合量降低相关，提示对TSPO相关神经免疫信号传导的区域特异性影响。此外还观察到视觉皮层结合量的性别依赖差异，而其他皮质和皮质下脑区基本未受影响。这些发现确定了运动方案与TSPO结合量之间的区域关联，但尚未确立对应激调节、代谢等方面的功能影响。

CRediT作者贡献声明

Atiqur Hasany：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，可视化，方法论，调查研究，形式分析，数据管理。John R. Tyler：撰写—审阅与编辑，方法论，调查研究。Huy Lu：撰写—审阅与编辑，监督，资源，方法论，调查研究，概念化。Kenneth Blum：撰写—审阅与编辑。Wei Sun：撰写—审阅与编辑。Richard J. Salvi：撰写—审阅与编辑。Igor Elman：撰写—审阅与编辑。Panayotis K.

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

感谢Madeline Podaras在组织学方面提供的帮助。本研究由纽约研究基金会（RIAQ1094）和布法罗大学体验式学习网络（ELN）资助。

Atiqur Hasany|John R. Tyler|Huy Lu|Kenneth Blum|Wei Sun|Richard J. Salvi|Igor Elman|Panayotis K. Thanos