《British Journal of Anaesthesia》：Brain-derived tau in plasma and cerebrospinal fluid after surgery: a prospective cohort substudy
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背景：术后血浆总tau（t-tau）蛋白升高引发了手术可能导致中枢神经系统（CNS）损伤的担忧。脑源性tau（BD-tau）是一种新型生物标志物，可定量检测CNS来源的tau。研究人员评估了术后血浆和脑脊液（CSF）中的BD-tau浓度，以研究神经元损伤及驱动
背景：术后血浆总tau（t-tau）蛋白升高引发了手术可能导致中枢神经系统（CNS）损伤的担忧。脑源性tau（BD-tau）是一种新型生物标志物，可定量检测CNS来源的tau。研究人员评估了术后血浆和脑脊液（CSF）中的BD-tau浓度，以研究神经元损伤及驱动血浆t-tau升高的机制。
方法：这是先前一项前瞻性队列研究的子研究，纳入了接受髋关节和膝关节置换术的成年患者。研究人员在椎管内麻醉前（基线）及术后4、8、24、32和48小时测量了血浆和CSF中的BD-tau和t-tau，并在基线和3个月时评估了认知表现。生物标志物浓度以相对于基线的中位数（IQR）百分比变化报告。
结果：血浆BD-tau在4小时达到峰值，增加254%（137–382%，P<0.001），并在48小时仍升高31%（6–75%，P<0.001）。CSF BD-tau在4小时无变化，但在48小时增加51%（21–82%，P=0.004）。血浆BD-tau与血浆t-tau相关（β=1.09，95% CI 0.95–1.23，P<0.001），而血浆BD-tau与CSF BD-tau呈负相关（β=?0.71，?0.97至?0.45，P<0.001）。较高的术后血浆BD-tau与较高的CSF白蛋白和3个月时较差的认知表现相关。
结论：术后早期血浆t-tau升高与CNS来源一致，但并非伴随神经元损伤。相反，早期血浆BD-tau升高以及CSF与血浆BD-tau之间的负相关可能表明tau从CNS到血浆的再分布。
**脑源性tau在手术后血浆与脑脊液中的动力学：机制与认知关联**
术后血浆总tau（t-tau）蛋白的升高长期被视为手术可能引发中枢神经系统（CNS）损伤的信号，这一现象在多项研究中反复出现，引起了临床对手术相关神经损伤的广泛担忧。然而，血浆中的tau蛋白有相当一部分来源于外周神经系统，因此血浆t-tau作为CNS损伤标志物的特异性不足，其术后升高究竟是源于CNS损伤还是外周释放，一直存在争议。脑源性tau（BD-tau）是一种新型生物标志物，其检测靶向CNS独有的外显子4-5连接区域，可选择性量化CNS来源的tau，从而弥补了t-tau的不足。在这一背景下，研究人员利用先前建立的前瞻性队列研究，系统评估了手术后血浆和脑脊液（CSF）中BD-tau的动态变化，旨在探讨术后血浆t-tau升高的起源、CNS是否发生神经损伤以及tau在CNS与血液之间的转运机制，并进一步分析其与术后认知功能的关系。该研究发表于《British Journal of Anaesthesia》。
该研究是NEUPORT前瞻性队列研究的一个子研究，纳入30例择期行全髋或全膝关节置换术的成年患者，所有手术均在区域麻醉（椎管内麻醉）联合镇静下完成。研究人员通过留置蛛网膜下腔导管，在麻醉前（基线）和术后4、8、24、32和48小时连续采集CSF和血液样本，同时使用国际术后认知功能障碍研究（ISPOCD）测试组合在基线及术后3个月评估认知功能。研究采用Simoa HD-X平台测定血浆和CSF中的BD-tau及血浆t-tau，CSF t-tau采用酶联免疫吸附法检测，白蛋白通过免疫散射比浊法测定。生物标志物浓度以相对于基线的中位数（IQR）百分比变化表示，统计分析采用Wilcoxon符号秩检验和混合效应模型。
研究结果围绕五个方面展开。第一，脑源性tau轨迹（Brain-derived tau trajectory）：通过连续测量发现，血浆BD-tau在术后4小时即达到峰值，中位数增加254%，随后逐渐下降，至48小时仍较基线升高31%；而CSF BD-tau在4小时无显著变化，但至48小时增加51%，其轨迹与CSF t-tau相似。这提示血浆和CSF中的BD-tau呈现不同的时间动态。第二，血浆t-tau与血浆BD-tau的关联（Associations between plasma t-tau and plasma brain-derived tau）：混合效应模型显示，血浆BD-tau与血浆t-tau呈强正相关（β=1.09，95% CI 0.95–1.23），且个体内效应一致，表明术后血浆t-tau升高主要反映CNS来源的tau释放，而非外周来源。第三，脑脊液与血浆BD-tau的关联（Associations between CSF and plasma brain-derived tau）：在同一时间点的横断面分析中未发现血浆与CSF BD-tau的显著相关性，但混合效应模型揭示两者呈负相关（β=?0.71），即CSF BD-tau较低时血浆BD-tau较高，这一发现与tau从CNS向血浆再分布的假说一致。第四，BD-tau与认知结局（Brain-derived tau and cognitive outcome）：回归分析显示，较高的术后血浆BD-tau与术后3个月较差的认知功能（更高的z分数）相关，而CSF BD-tau与认知功能无显著独立关联，但敏感性分析提示这些估计不稳定，需谨慎解读。第五，事后分析（Post hoc analysis）：鉴于血浆BD-tau早期迅速升高而CSF无同步变化，研究人员探讨了血脑屏障（BBB）通透性的可能贡献。结果发现，术后血清和CSF白蛋白浓度均下降，但血浆BD-tau与CSF白蛋白浓度呈正相关（β=0.88），提示BBB通透性或CSF清除通路的改变可能参与tau的再分布，但中位CSF白蛋白下降不支持存在显著的BBB破坏。
讨论部分指出，该研究最主要的发现是术后早期血浆t-tau升高确实与CNS来源一致，这为既往观察到的现象提供了令人安心的解释。然而，CSF BD-tau未出现同步早期升高，排除了早期CNS神经元损伤作为主要驱动因素的可能性。血浆与CSF BD-tau之间的负相关进一步支持tau再分布假说，即tau从脑实质经CSF或类淋巴通路进入血液循环。事后分析提示BBB通透性可能参与这一过程，但白蛋白数据不支持广泛的屏障破坏，因此可能需要考虑类淋巴系统等替代清除通路。研究还观察到血浆BD-tau升高与认知功能下降相关，但CSF BD-tau与认知无一致关联，提示再分布机制可能比早期神经损伤更能影响认知结局。此外，留置蛛网膜下腔导管进行反复CSF采样可能诱导局部炎症或损伤，导致CSF tau浓度人为升高，这也是结果解读时需考虑的重要局限。
研究最终结论为：术后早期血浆BD-tau升高与中枢神经系统来源相符，但不应被解释为新发CNS神经元损伤。这些早期变化可能反映CNS与血浆之间的tau再分布，这一假说有待进一步研究验证。该研究首次在外科手术环境中应用BD-tau这一新型标志物，为区分术后tau升高的来源提供了重要方法学工具，也为未来探索围手术期神经损伤机制和认知功能保护策略奠定了基础。
