多糖酯在药物递送中的应用：从实验室规模向临床使用的转化

《Carbohydrate Polymers》：Polysaccharide esters in drug delivery: Translation from laboratory scale toward clinical use

　　

摘要

多糖酯是一类生物基、生物相容且可生物降解的材料，具有广泛的化学多样性和在药物递送领域的应用潜力。本文综述了带有侧挂酯功能基团的多糖，重点阐述了酯化策略如何影响材料性质、生物学性能及转化潜力。文章比较了环糊精、淀粉、纤维素及相关多糖骨架的代表性酯化合成策略，着重强调了化学修饰与所得材料性质之间的关系。文献表明，酯取代的程度、分布及化学性质是决定水溶性、载药量、包封率、释放行为以及与生物屏障相互作用的关键参数。战略性地选择酯化反应可提高材料加工性能，并实现可溶性载体、微粒体系、三维水凝胶及表面刷结构等形态的制备。然而，过度的疏水性取代可能降低水溶性，而取代模式控制不佳以及结构表征不充分则会限制研究的可重复性和研究间的可比性。文章还重点介绍了已报道的体内研究、临床调查及已上市制剂，并讨论了当前在合成、表征和临床转化方面面临的挑战。总体而言，多糖酯提供了一种灵活的生物基平台，可通过化学设计定制药物递送系统，为传统聚酯提供了互补优势。但要在临床方面取得进一步进展，合成控制、分析标准化及转化验证方面的进步不可或缺。

引言

聚酯的一个重要子类是由通过酯键连接多个酯支链或侧挂功能基团构成的聚合物分子。其中，在药物递送领域研究最为广泛的一类聚合物分子是多糖。与传统链内脂肪族聚酯（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚（ε-己内酯）（PCL））相比，多糖酯可表现出更复杂、潜在可调性更强的降解行为。在链内聚酯中，酯键是聚合物主链的组成部分，因此水介导或酶催化的水解反应会直接导致链断裂，并逐步降低分子量。相比之下，在多糖酯中，酯键通常作为侧基引入糖苷主链，使水解反应可在不立即断裂多糖链的情况下去除侧基。随后，降解过程可通过多糖特异性酶（如淀粉酶、葡萄糖苷酶、纤维素酶、几丁质酶或透明质酸酶等）对糖苷键的酶解作用继续进行。基于多糖的聚合物可在数小时至数周的时间尺度内实现降解速率的调节。与传统链内聚酯通常较长的降解时间相比，这种相对较短且可调的降解时间窗口使其在作为药用辅料方面具有独特优势。例如，乳酸（LA）与羟基乙酸（GA）摩尔比为50:50的PLGA可在数周内降解，而增加LA含量可将降解时间延长至最长6个月。除影响降解行为外，寡糖和多糖的酯化还可用于调节其他重要性质，如水溶性和力学性能，这些性质对药物递送系统的设计与性能至关重要。天然寡糖和多糖（如γ-环糊精、右旋糖苷或透明质酸）在生理温度和pH下可易于溶于水性介质，而其他多糖（如果胶、木聚糖，以及某些情况下的藻酸盐）则可通过引入酯功能基团（主要为甲基或乙酰基）提高水溶性。这些取代基改变了亲水-疏水平衡，减少了氢键相互作用，从而影响水溶性、溶胀行为及其他理化性质。

近期研究进一步强调了天然来源多糖的结构多样性和与来源相关的生物学性质，包括分子量对生物学行为的影响以及特定多糖制剂的内在生物活性。例如，透明质酸的生物活性高度依赖于分子量：高分子量形式通常与组织水合作用、稳态和抗炎作用相关，而低分子量片段则可促进炎症和免疫刺激反应。除分子量效应外，某些多糖制剂还表现出与其化学组成和来源相关的内在生物活性，包括植物和真菌多糖所报道的免疫调节和抗氧化活性，以及硫酸化海洋多糖的生物活性，后者与抗凝血和抗炎效应相关。

尽管基于多糖的材料和药物递送系统已被广泛综述，但目前仍缺乏将酯功能化化学与所得理化性质及药学性能联系起来的全局视角。为填补这一文献空白，本综述系统考察了酯化策略、试剂及引入的功能基团如何影响多糖酯的降解行为、水溶性、力学性能和生物学相互作用。建立这些结构-性质-功能关系可为多糖酯作为特定药物递送应用中药用辅料的理性设计奠定基础。

尽管具有上述优势性质，迄今为止仅有少数多糖酯衍生物进入制药市场，主要以肠溶和控释包衣辅料的形式出现。最早的一类是纤维素乙酸酯（CA），其于19世纪下半叶合成，首批上市制剂于20世纪60年代进入市场。该产品之前，纤维素醋酸酞酸酯（CAP）于1951年作为肠溶包衣材料上市。此后，纤维素醋酸丁酯（CAB）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、纤维素乙酰三酸酯（CAT）和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）相继获得FDA/EMA批准并进入市场。值得注意的是，过去几十年来，这些聚酯的医学应用尚未得到充分综述，尽管它们具有上述包括生物相容性和多功能性在内的优势性质，并且已得到广泛应用。本文对基于多糖的聚酯进行了简要综述，概述了其性质、潜在医学应用及当前局限性。

章节片段

常用糖类的概述

以下简要介绍本综述中总结的聚糖和寡糖。

淀粉是一种来源于植物的多糖，由主要以α-(1→4)糖苷键连接的D-葡萄糖单元构成，α-(1→6)连接形成支链淀粉的支化点。其性质由两个结构成分的相对比例决定：主要为线性的直链淀粉和高度分支的支链淀粉。

离子功能基团

磷酸化通过磷酸化试剂（如磷酸亚氨基酯）将醇转化为磷酸酯，随后进行氧化步骤，从而引入磷酸酯键。硫酸化则利用对甲苯磺酰化、甲磺酰化或三氟甲磺酰化将羟基转化为硫酸酯键。这两种修饰方法因操作相对简单、无毒且在成本效益上优于其他化学方法，被广泛用于提高多糖的溶解度。

含有基于多糖聚酯的上市制剂

迄今为止，仅有少数利用半合成多糖酯的制剂获得注册，主要用于口服制剂的包衣。前述纤维素乙酸酯（Eastman? Cellulose Acetate CA-320S NF/EP, CA-398-10 NF/EP）和纤维素醋酸丁酯（Eastman? Cellulose Acetate Butyrate CAB 171-15 NF）是用于控释包衣的辅料。纤维素醋酸酞酸酯（Cellacefate, Eastman? Cellulose Acetate Phthalate，或

结论与展望

大量基于聚酯的材料已用于生物医学领域，从药物递送系统到手术器械均有应用。尽管大多数综述聚焦于含有主链内酯键的线性聚酯，但天然聚合物的酯化对医学应用同样具有重要意义。本文特别关注具有侧挂酯功能基团的多糖基聚酯结构，这类材料兼具生物基来源、生物相容性和

CRediT作者贡献声明

David Gintsburg：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，调查研究，形式化分析，数据整理，概念构思。Effrosyni-Maria Kosti：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，数据整理，概念构思。Andreas Bernkop-Schnürch：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，监督，调查研究，概念构思。Gergely Kali：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，监督，资源支持，调查研究，资金支持。

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资金支持声明

本研究得到奥地利科学基金会（Fonds zur F?rderung der wissenschaftlichen Forschung, FWF）[资助编号：10.55776/PAT7337823]的支持。

未引用参考文献

Aubry和Moan, 1994
Bencherif等, 2008
Biswas等, 2018
Biswas等, 2009
Bratu?a等, 2019
Caetano等, 2013
Chen等, 2021
De Belder和Malson, 1986
Eenschooten、Guillaumie、Kontogeorgis、Stenby和Schwach-Abdellaoui, 2010
Eenschooten, 2012
Enomoto-Rogers、Iio、Takemura和Iwata, 2015
Hadef、Omri、Edwards-Lévy和Bliard, 2017
Hirano等, 2005
Huin-Amargier、Marchal、Payan、Netter和Dellacherie, 2006
Hussain、Iqbal、Ercisli、Hameed和Tahir, 2021
Jicsinszky等, 2015
Lian

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