胰腺癌化疗后药物性间质性肺病

《Annals of Surgery Open》：Drug-induced Interstitial Lung Disease After Chemotherapy in Pancreatic Cancer

　　

**目的：** 本系统综述和荟萃分析评估了胰腺癌患者接受叶酸甲酰基甲酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）或吉西他滨白蛋白纳米颗粒（Gem-Nab）治疗后药物诱导性间质性肺病（DI-ILD）的发病率和死亡率，重点关注新辅助治疗阶段。

**背景：** 胰腺癌是一种侵袭性恶性肿瘤，治愈手段有限。FOLFIRINOX和Gem-Nab广泛应用于新辅助、辅助和姑息治疗中。DI-ILD是一种可能危及生命的并发症，可导致化疗或手术延迟或无法进行。

**方法：** 通过系统检索，筛选了报告接受FOLFIRINOX或Gem-Nab治疗的患者中DI-ILD发病率和/或死亡率的研究。荟萃分析用于估计发生率、比较治疗方案并评估新辅助治疗的使用情况。根据异质性程度采用随机效应模型或固定效应模型，并通过Egger检验评估发表偏倚。

**结果：** 共纳入30项研究，涉及9575例患者：961例接受FOLFIRINOX，8614例接受Gem-Nab。在11项FOLFIRINOX研究中，DI-ILD发生率在0%至3.22%之间；在22项Gem-Nab研究中，发生率在0%至26.66%之间。估计FOLFIRINOX的DI-ILD发生率为1.06%[95%置信区间(CI) = 0.35%–1.77%]，Gem-Nab为2.74%（95% CI = 1.93%–3.55%）。虽然比较分析显示Gem-Nab的DI-ILD风险较高（比值比：2.136；95% CI = 0.837–5.45；P = 0.1123），但该结果无统计学显著性。在新辅助治疗中，Gem-Nab的DI-ILD发生率为1.47%（95% CI = 0.2%–2.74%）。

**结论：** DI-ILD是胰腺癌化疗的一种罕见但可能严重的并发症，在Gem-Nab和FOLFIRINOX患者之间未发现显著差异。认识此病并在化疗期间密切监测对于早期发现和有效管理至关重要。

**引言**

药物诱导性间质性肺病（DI-ILD）是一种可能严重的并发症，可能限制胰腺癌患者使用化疗。12 胰腺导管腺癌是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，每年导致欧洲超过130,000人死亡。3 虽然手术切除仍然是非转移性病例的主要治疗方法，但化疗对于实现治愈潜力至关重要。在过去十年中，叶酸甲酰基甲酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）和吉西他滨白蛋白纳米颗粒（Gem-Nab）等方案已成为胰腺癌治疗的标准方案，显示出优于单药吉西他滨的疗效。??? 然而，这些疗法会带来显著的不良反应，其中DI-ILD尤为令人担忧。

DI-ILD涵盖了一系列肺部疾病，包括肺炎、炎症和潜在的纤维化。? 已有超过1600种药物被证实与此相关，特别是抗癌药物，使其成为肿瘤学领域的一个相关议题。? 危险因素包括已有肺部疾病、高龄、男性、胸部放疗、吸烟、体力状态差和转移性疾病，可增加易感性。??11 临床上，DI-ILD可从轻度呼吸不适到急性呼吸衰竭不等，影像学表现常与感染或其他肺部疾病相似。12 组织学上，该疾病可能类似于特发性间质性肺炎，使诊断复杂化。13

关于胰腺癌患者中DI-ILD发病率的数据有限且不统一。报告的发生率在2.2%至18.9%之间，主要来自Gem-Nab的研究，1?1? 而FOLFIRINOX的主要随机对照试验（RCTs）未报告DI-ILD病例。?? 随着新辅助化疗在胰腺癌中的应用兴趣增加，1?1? 在手术前识别和管理DI-ILD对于降低手术风险至关重要。本系统综述和荟萃分析旨在评估接受最常见方案治疗的胰腺癌患者中DI-ILD的发病率和死亡率，特别关注新辅助治疗。

**方法**

**检索策略**

本系统综述和荟萃分析按照系统综述和荟萃分析首选报告条目共识指南（PRISMA）进行。1? 在PubMed、Embase和Cochrane Library中对以英语、日语和意大利语发表的文章进行了系统检索。我们与图书馆员合作制定了检索式，使用了医学主题词（MeSH）术语、Emtree术语和整个研究团队先前讨论并批准的关键词。详细检索策略描述于补充文件1，https://links.lww.com/AOSO/A675。

非英语文章由2名母语人士翻译成英语。文献检索于2024年5月进行，无时间限制，仅考虑人体研究。去除重复后，2名作者（A.M.和J.Y.）使用Rayyan系统独立筛选所有摘要。审阅者之间的任何分歧通过与第三位独立审阅者讨论解决。全文筛选采用与摘要筛选相同的方式。纳入文献的相关参考文献进行手动检查，符合条件的予以纳入。

**纳入标准**

入选标准为：（1）纳入胰腺癌患者的原始已发表文章；（2）有关于ILD/肺炎发病率和/或死亡率的数据，且专门与药物给药相关。鉴于定义存在差异（例如ILD、肺炎、药物性肺损伤），仅纳入明确确立药物相关病因的病例，排除归因不确定的研究，以提高研究间病例定义的一致性并减少汇总估计中的潜在偏倚；（3）接受改良FOLFIRINOX/FOLFIRINOX和Gem-Nab治疗的患者。

符合以下条件的研究被排除：（1）综述、荟萃分析、编辑来信、病例报告、病例系列和会议摘要；（2）肺炎、咳嗽、呼吸困难或呼吸道感染患者；（3）胰腺内分泌肿瘤患者；（4）联合放疗，因其可导致肺损伤并增加DI-ILD易感性。1?

**数据提取**

数据由2名作者（A.M.和J.Y.）独立提取，并使用预定义电子表格（Excel 2007）汇总在表格中。收集的数据包括第一作者、年份、研究设计、治疗方案、治疗线数、患者数量、疾病分期、男性比例、中位年龄、吸烟习惯、DI-ILD发生率、分级、发生时间和死亡率。

**结局定义**

主要目的是确定FOLFIRINOX和Gem-Nab在胰腺癌中引起ILD的发病率和死亡率。次要目的包括发病时间和该病症在术前设置中的发生率。

**统计分析**

DI-ILD的发病率通过接受FOLFIRINOX和Gem-Nab治疗患者中的比例荟萃分析进行估计。在新辅助设置中，DI-ILD的发病率只能估计Gem-Nab的情况，因为仅有一项研究提供了FOLFIRINOX在此情况下的发病数据。此外，进行了比较荟萃分析以确定两组间发病率是否存在显著差异。使用Egger检验和漏斗图检查是否存在发表偏倚，同时进行同质性检验以评估所研究间异质性程度。估计比例的荟萃分析使用原始比例作为效应量估计，而比较FOLFIRINOX和Gem-Nab的荟萃分析则使用比值比（OR）作为效应量估计。分析使用R软件版本4.3.2和meta包版本7.0-0进行，显著性水平α为0.05。

**结果**

**研究和人群特征**

初步检索确定了1939篇论文。去除重复后，我们审查了1649个标题和摘要。从该筛选中，56篇文章被选中进行全文审查，其中32篇被排除，剩余24篇。对这24篇论文的参考文献检查确定了51篇额外论文，其中6篇符合纳入标准。总共纳入了30篇论文：24篇来自数据库检索，6篇来自手动参考文献检索（图1）。

图1 PRISMA流程图。RT表示放疗。

纳入研究的特征见补充文件2，https://links.lww.com/AOSO/A675。在30项纳入研究中，20项为回顾性研究，9项为临床试验，1项为RCT。大多数文章（28/30）来自日本，1篇来自美国，1项多国临床试验在欧、美和加拿大进行。总体而言，18项研究（60%）关注Gem-Nab，8项（27%）关注FOLFIRINOX，4项（13%）在FOLFIRINOX和Gem-Nab之间设有比较组。在15项研究（50%）中，化疗作为一线治疗给予，在4项（13%）中作为二线治疗，在8项（27%）中作为一线或更晚期治疗，而3项（10%）未报告化疗线数。

纳入研究的患者样本量从10到6163不等，共涵盖9575例胰腺癌个体。其中，961例患者（10%）接受FOLFIRINOX治疗，而8614例患者（90%）接受Gem-Nab。中位年龄范围从61到77岁，虽然6项研究未报告年龄，1项专门针对65岁以上的患者。1? 2项研究缺少性别数据，男性比例从37%到77.4%不等。吸烟状况是DI-ILD的关键因素，仅在7项研究中报告，当前或既往吸烟者比例从36%到81%不等。纳入的患者均未接受与化疗相关的联合放疗，因为这是排除标准。然而，3项研究报告了既往放疗：Ueda等人1?（105例患者中3例，2.86%），Takeda等人2?（910例患者中12例，1.32%），和Koga等人21（153例患者中4例，2.61%）。

13项研究关注转移性或不可切除性疾病，共涉及8126例患者（85%）。6项研究仅关注转移性胰腺癌，纳入655例患者（7%）。4项研究，涉及405例患者（4%），关注转移性和复发性疾病。仅6项研究检查了非转移性疾病，涉及389例患者（4%）。其中，4项研究检查了交界可切除胰腺癌（154例患者），2项研究处理了局部晚期疾病（235例患者）。

**改良FOLFIRINOX/FOLFIRINOX**

12项研究纳入了接受FOLFIRINOX治疗的患者，其中1项仅报告了死亡率而未说明DI-ILD的发病率（补充文件2，https://links.lww.com/AOSO/A675）。研究的样本量从10到235例不等，涵盖总人群961例患者。在11项报告发病率的研究中，4项报告零病例，其余研究显示发病率在0.96%至3.22%之间。最大的研究由Satake等人22进行，涉及235例患者，报告发生率为1.27%。DI-ILD的分级仅在4项研究中可用，其中4项中有3项以1–2级最为常见。在12项报告死亡率的研究中，11项未报告任何与ILD相关的死亡，而仅有1项研究，Ozaka等人23，在69例患者中报告了1例死亡（1.45%），未说明研究内DI-ILD的发生率。

进行了一项比例荟萃分析以确定该队列中ILD的发病率。漏斗图和Egger检验显示FOLFIRINOX组无发表偏倚（t(9) = 0.71，P = 0.493）（补充文件3，https://links.lww.com/AOSO/A675）。因此，分析继续考虑所有11篇文章。FOLFIRINOX荟萃分析的同质性检验无统计学显著性[异质性I2 = 0.0%；置信区间(CI) = 0.0%–60.2%；同质性检验Q(10) = 3.59；P = 0.9638]，因此使用固定效应模型。根据该模型，FOLFIRINOX组ILD的估计发病率为1.06%（95% CI = 0.35%–1.77%）（图2）。

图2 FOLFIRINOX组DI-ILD发病率的森林图。222??33

**吉西他滨白蛋白纳米颗粒**

总共22项研究涉及8614例患者，研究了与Gem-Nab相关的ILD发病率，研究样本量从10到6163例不等。在这些研究中，2项报告了0%的ILD发生率，其余研究显示发生率在0.94%至26.66%之间。最大的研究由Saito等人2进行，涉及6136例患者，报告了168例ILD病例（2.74%）。12项研究中可获得严重程度数据，在7项研究中3–4级ILD病例比1–2级更常见。关于死亡率，18项研究中有16项报告了0%的死亡率，而Hasegawa等人3?和Saito等人2的2项研究分别报告了3.7%（1/27）和0.58%（36/6136）的死亡率。23?

进行了一项比例荟萃分析以估计该队列中ILD的发病率。Egger检验接受Gem-Nab组无发表偏倚的原假设（t(20) = 1.74，P = 0.0971）（补充文件4，https://links.lww.com/AOSO/A675）。因此，分析继续考虑所有22篇原始文章。同质性检验具有统计学显著性（异质性I2 = 44.3%；CI = 7.9%–66.3%；同质性检验Q(21) = 37.69；P = 0.014）；因此，使用了随机效应模型。观察比例，模型估计Gem-Nab组ILD发病率为2.74%（95% CI = 1.93%–3.55%）（图3）。

图3 吉西他滨白蛋白纳米颗粒组DI-ILD发病率的森林图。121?1?212?2?2?313????

**吉西他滨白蛋白纳米颗粒与FOLFIRINOX的比较**

4篇文章包含比较组，共涉及769例患者，其中242例（31.47%）接受FOLFIRINOX治疗，527例（68.53%）接受Gem-Nab治疗。

一项研究未提供人口统计学数据。24 在吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇（Gem-Nab）组中，中位年龄范围为62至67岁，而在FOLFIRINOX组中为61至64岁。Gem-Nab组的男性比例为37%至58.3%，FOLFIRINOX组为52%至56.9%。在3项研究中，化疗作为一线治疗给予，而Miyagahara等人24的研究则纳入了接受一线及后续治疗的患者。在FOLFIRINOX组中，2项研究报告无DI-ILD病例，而另2项研究报告发生率为2.3%和2.8%。在Gem-Nab组中，所有研究均报告有DI-ILD病例，发生率范围为1.8%至26.7%。4项研究中有3项报告Gem-Nab治疗后DI-ILD发生率高于FOLFIRINOX。仅Mie等人24开展的基于倾向性评分匹配的研究报告FOLFIRINOX组的发生率（2.8%）高于Gem-Nab组（1.8%），但该差异无统计学意义（P = 1）。31 随后进行了一项Meta分析，以评估两组之间发生率是否存在显著差异。Egger检验和漏斗图均提示无发表偏倚迹象（t(2) = 0.47，P = 0.6834）。因此，全部4篇纳入文章均被纳入分析。异质性检验无统计学意义（异质性I2 = 0.0%；CI = 0.0%–84.7%；同质性检验Q(3) = 2.64；P = 0.4508），因此采用了共同效应模型（补充文件5，https://links.lww.com/AOSO/A675）。该模型估算出的OR值为2.136（CI = 0.837–5.45），意味着Gem-Nab组DI-ILD的发生率是FOLFIRINOX组的2.13倍。然而，该差异无统计学意义（P = 0.112）（图4）。

图4. DI-ILD发生率的比值比森林图：吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇 vs. FOLFIRINOX。24,27,29,31

新辅助治疗中的DI-ILD发生率
仅纳入以术前意图进行化疗的研究，共有6项研究，涉及359例患者。其中，33例（9.2%）患者接受FOLFIRINOX治疗，而326例（90.8%）接受Gem-Nab治疗。在33例接受FOLFIRINOX治疗的局部进展期胰腺癌患者中，无一例发生DI-ILD。相比之下，在Gem-Nab组中（包括202例局部进展期胰腺癌患者和124例临界可切除胰腺癌患者），1项研究的发生率为0%，其余5项研究的发生率范围为0.94%至3.60%。

对该亚组进行了一项比例Meta分析，以确定新辅助治疗中的ILD发生率，仅纳入涉及Gem-Nab的研究。由于缺乏报告该情况下发生率的FOLFIRINOX研究，未对其进行Meta分析。漏斗图和Egger检验显示无显著发表偏倚证据（t(4) = 1.09，P = 0.3351），因此可将全部6项研究纳入分析。同质性检验无统计学意义（异质性I2 = 0.0%；CI = 0.0%–74.6%；同质性检验Q(5) = 0.96；P = 0.9655），因此选择共同效应模型（补充文件6，https://links.lww.com/AOSO/A675）。根据该模型，新辅助化疗中Gem-Nab相关DI-ILD的估算发生率为1.47%（95% CI = 0.2%–2.74%）（图5）。

图5. 新辅助化疗亚组中DI-ILD发生率的森林图。27,36–38,42,43

发病时间
发病时间（定义为从首次给药到肺部并发症出现的时间段）仅在30项研究中的5项中报告。这些数据仅适用于Gem-Nab，无研究报告FOLFIRINOX的发病时间。2项研究以天为单位报告发病时间，另2项以月为单位，其余2项以周期为单位。为便于比较，所有时间均标准化为天数，按Gem-Nab一个周期等于28天、1个月等于30或44天计算。因此，Gem-Nab治疗开始后DI-ILD的发病时间范围为79至112天（补充文件2，https://links.lww.com/AOSO/A675）。

讨论
本系统评价和Meta分析发现，两种方案中DI-ILD的发生率均较低，但Gem-Nab组的合并估算值在数值上更高。

大多数纳入研究来自日本，经一位作者（J.Y.）翻译为英文后方可纳入。本综述中日本研究过度代表，可能反映了与其他国家相比日本在DI-ILD报告方面的差异，以及亚洲人群发生率可能较高的情况。46 例如，特定HLA基因型（如HLA-B*15:01和DRB1*15:01）与日本胰腺癌患者接受吉西他滨联合厄洛替尼治疗时发生ILD显著相关。47 此外，其他遗传标志物（如ABO血型B型）也被确定为接受Gem-Nab治疗胰腺癌患者发生ILD的独立危险因素。20 这些发现提示，遗传易感性可能在DI-ILD的易感性中起关键作用。

在8614例接受Gem-Nab治疗的患者中，合并总发生率为2.74%（95% CI = 1.93%–3.55%），而在892例FOLFIRINOX组患者中为1.06%（95% CI = 0.35%–1.77%）。同样，Gem-Nab组中DI-ILD的最高发生率由Tahara等人29报告，在15例患者中观察到4例（26.66%）；而FOLFIRINOX组中最高发生率由Yoshida等人32报告，在31例患者中出现1例（3.22%）。对直接比较两种方案的4项研究进行Meta分析得出OR值为2.13，但该差异无统计学意义（P = 0.112）。因此，无法确立Gem-Nab与FOLFIRINOX在DI-ILD风险方面的显著差异。尽管Gem-Nab组的估算值在数值上更高，但目前证据不支持两种方案之间存在明确差异。需要进一步研究以澄清这些发现。

在新辅助治疗中，Gem-Nab组DI-ILD发生率同样高于FOLFIRINOX，但仅有1项含33例患者的研究报告FOLFIRINOX治疗患者发生率为0%。相比之下，Gem-Nab组的6项研究报告DI-ILD发生率范围为0%至3.6%。355例接受Gem-Nab新辅助治疗患者的合并总发生率为1.47%（95% CI = 0.2%–2.74%），低于总体人群中观察到的2.74%。新辅助治疗中发生率较低可能与疾病分期差异有关，因为晚期疾病是DI-ILD的已知危险因素。11 值得注意的是，22项关于DI-ILD发生率的研究中仅有6项聚焦于非转移性患者，其余研究则包括转移性和不可切除病例。这可以解释新辅助亚组与总体人群之间发生率的差异。在术前背景下识别和诊断DI-ILD至关重要，因为该并发症可能成为决定患者是否具备手术条件的因素之一。DI-ILD的存在可能损害肺功能、导致治疗延迟或中断，并增加围手术期发病率和死亡率。随着新辅助治疗不仅被推荐用于临界可切除和局部进展期病例，还被越来越多地用于可切除胰腺癌患者，15,16 评估该并发症的实际影响尤为重要。对于新辅助治疗期间发生DI-ILD的患者，必须仔细重新评估手术适应性，权衡手术风险与潜在获益。

准确预测发病时间对于早期发现该不良反应至关重要。及时诊断允许尽快停用致病药物，从而提高完全缓解的可能性。我们的分析发现，在Gem-Nab组中，DI-ILD在治疗开始后79至112天发病，凸显了在此期间密切监测的重要性。这些发现与Miyagahara等人24在胰腺癌患者中报告的2.2个月（0.6–13.3个月）一致，该研究涵盖接受吉西他滨基础和吉西他滨非基础方案的患者。此外，作者发现治疗反应患者（2.2个月）与非反应患者（1.9个月；P = 0.32）的发病时间无显著差异。

DI-ILD可能是一种危及生命的并发症，Gem-Nab组报告的最高发生率为3.7%；34 然而，由于并非所有纳入研究都专门评估DI-ILD相关死亡率，死亡率难以解读。

应指出本研究的若干局限性。首先，两组治疗间患者数量存在显著差异：8614例（90%）患者接受Gem-Nab，而仅961例（10%）接受FOLFIRINOX治疗。这种不平衡削弱了我们结论的强度和可靠性。大多数纳入研究为回顾性研究，仅1项为RCT，这限制了证据的稳健性。本研究的一个重要局限性是，许多纳入研究未报告与DI-ILD已知危险因素相关的关键数据，如吸烟习惯和既往放疗治疗，尽管接受联合放疗的患者已被排除。缺乏这些信息可能引入偏倚，因为这些因素很可能影响ILD发生率。此外，本研究未考虑所给予化疗的具体剂量或化疗总周期数，这可能是重要的偏倚来源。药物剂量和累积剂量的差异可能显著影响ILD发生率，尽管Kamata等人18比较低剂量与标准剂量Gem-Nab时，观察到两组DI-ILD发生率相同，均为3.3%。最后，地理偏倚限制了研究结果的外推性，因为30项纳入研究中有28项在日本开展；因此，将结果应用于西方人群时应谨慎解读。

结论
考虑到所观察到的各治疗方案中ILD的发生率，在开具化疗处方时应仔细评估，尤其是在DI-ILD风险较高的患者中，特别是已有肺部疾病者。无论采用何种方案，都需密切监测肺毒性，出现干咳或不明原因发热等症状时，应立即进行肺部评估，包括高分辨率CT扫描和呼吸科会诊。
为评估肿瘤反应而常规进行的CT扫描应审查是否存在ILD迹象，即使患者无症状，且一旦怀疑ILD即应停用化疗，并尽快转诊至呼吸科。
DI-ILD的临床意义在新辅助治疗中尤为重要。ILD的发生可能导致系统治疗中断和治疗延迟，影响可手术性并增加围手术期风险。对于这些患者，应重新评估手术计划，权衡肿瘤学获益与围手术期风险。
需要进一步研究，以更好地刻画各治疗方案中DI-ILD的风险，因为现有证据尚不足以得出关于潜在差异的明确结论，并需澄清其在新辅助治疗中的临床影响。

致谢
A.M.、J.Y.、C.S.构思并起草了本研究。A.M.、J.Y.收集数据。A.M.、J.Y.、I.S.分析并解读数据，起草论文。A.H.、A.M.、G.L.G.、D.?.、K.A.F.、I.G.、O.F.、R.V.对论文进行了批判性审阅。所有作者均对论文草稿提出了意见，并批准了论文最终稿。