《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Integrating emerging preservation strategies in cardiac transplantation: From nanotherapeutic frontiers to clinical translation
编辑推荐：
静态冷保存（Static Cold Storage, SCS）将供体心脏的存活时间限制在缺血4–6小时以内。机器灌注（Machine Perfusion, MP）使得循环死亡后捐献（Donation after Circulatory Death, DCD）心
静态冷保存（Static Cold Storage, SCS）将供体心脏的存活时间限制在缺血4–6小时以内。机器灌注（Machine Perfusion, MP）使得循环死亡后捐献（Donation after Circulatory Death, DCD）心脏的应用成为可能，并延长了保存窗口。纳米治疗（Nanotherapeutics）通过活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）清除和线粒体拯救靶向缺血再灌注损伤（Ischemia-Reperfusion Injury, IRI）。纳米-灌注协同策略提供了器官特异性的精准心脏保护。临床转化需要良好生产规范（Good Manufacturing Practice, GMP）的规模化生产、安全性保障及监管协同。
心脏移植是终末期心力衰竭的最终治疗手段，但供体心脏的保存窗口极为有限。传统静态冷保存（SCS）依赖细胞外电解质平衡以减缓三磷酸腺苷（ATP）耗竭，本质上缺乏针对细胞内细胞器（如线粒体）的靶向细胞保护能力，将心脏活力限制在4–6小时缺血时间以内。缺血再灌注损伤（IRI）涉及活性氧（ROS）爆发、线粒体功能障碍、钙稳态紊乱及多种调节性细胞死亡途径（包括铁死亡和坏死性凋亡）之间的时空重叠与机制交织，这使得单一靶点的传统心脏保护策略在临床转化中面临显著局限。此外，传统中药（TCM）来源的植物化学物虽在常温模型中显示出多靶点心脏保护潜力，却受困于水溶性差、低温下细胞摄取机制受抑及批次间成分变异等根本性障碍。当前领域面临从被动“能量配给”向主动“代谢调控”转变的范式需求，但临床转化中存在显著的“证据断裂”：纳米治疗与植物药制剂大多仅在啮齿动物或体外模型中得到验证，缺乏在大型动物及人体中的比较性证据；人工智能（AI）在灌注决策中的应用尚处于回顾性建模阶段。
研究人员系统评估了心脏低温保存领域的三大相互关联方向：（1）含线粒体靶向添加剂（如植物化学物）和纳米工程递送系统的优化保存液；（2）比较SCS、离体心脏灌注（EVHP）与低温含氧灌注（HOPE）的技术创新；（3）TCM在减轻IRI中的多效性机制通路。研究人员提出“技术-药理学-AI”整合框架，强调灌注硬件（技术）、靶向分子心脏保护（药理学）与数据驱动决策支持（AI）的协同，但明确指出三者的转化成熟度差异显著：灌注技术已达临床确立水平，纳米治疗和药理辅助手段仍以临床前为主，AI目前仅是产生假说的辅助层。研究还系统阐述了低温下纳米载体递送的固有生物学限制——网格蛋白介导的内吞作用、巨胞饮和小窝依赖通路在4°C严重受抑——据此区分了SCS、复温及EVHP/再灌注三个具有不同递送可行性的时间窗口。通过结构化文献检索（遵循PRISMA 2020指南，检索2015年1月至2024年8月，更新至2026年9月），最终纳入140项研究。研究结果显示，优化的纳米递送平台（如MitoQ脂质体、二氧化铈纳米酶、介孔二氧化硅纳米颗粒）和新兴的复温技术（nanowarming）展现出减轻IRI的潜力，但均面临规模化、安全性和监管障碍；HOPE在随机试验（NIHP2019）中将30天复合终点从30%降至19%，原发性移植物功能障碍（PGD）发生率从28%降至11%，但其大规模随机证据仍待补充；TCM化合物（如黄芪甲苷IV、丹参酮IIA、丹酚酸B、人参皂苷）虽在常温模型中表现出多靶点保护作用，但其在低温保存环境中的实际疗效缺乏直接验证。研究结论指出，从被动能量保存转向主动代谢调控需要灌注硬件、精准纳米递送和标准化植物药制剂的深度整合；未来必须推进比较性大型动物（猪）EVHP试验、遵循GCP规范的多中心临床试验和监管就绪的标准化制造体系，唯有如此才能弥合“证据断裂”，将这些前沿策略转化为可行的临床保存方案。
研究人员为开展本研究采用的主要关键技术方法包括：遵循PRISMA 2020指南的结构化文献检索协议（系统检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials数据库），以及针对心脏移植保存领域中纳米治疗与中药来源植物化学物的证据整合与批判性评价框架。样本队列来源于PROCEED II（2015年随机对照试验，n=130）、OCS Heart EXPAND（2019年前瞻性单臂试验，n=93）、OCS DCD Heart试验（2020年临床队列，n=79）、NIHP2019（随机多中心试验，HOPE组与SCS组对比）、澳大利亚-新西兰多中心研究（平均保存时间414分钟）及UNOS登记数据分析（n=18,625）等已发表临床研究。
研究结果：
（一）保存液的优化：从被动能量配给转向主动代谢调控。研究人员指出，传统HTK或UW溶液依赖细胞外电解质平衡以减缓ATP耗竭，却缺乏细胞器靶向的细胞保护能力。低温（4°C）下细胞内吞作用严重受抑，使纳米载体依赖内吞的胞内递送在SCS阶段不可行。据此，研究人员区分了三个递送窗口：SCS期间（0–4°C）仅膜稳定脂质/聚合物制剂和胞外作用纳米载体可行；复温期间（4–25°C）部分内吞恢复；EVHP和再灌注期间（近常温）才是线粒体靶向或抗炎纳米载体递送的最适窗口。表1总结了代表性纳米治疗平台的机制、模型和转化准备水平（TRL）。
（二）EVHP：承诺与未解争议。研究人员通过分析PROCEED II等关键临床试验证据，确认常温机器灌注（NMP）能有效扩展供体池并维持围手术期安全性。但常温EVHP存在长时间灌注加重心肌水肿的问题，而HOPE虽能减少氧化应激但无法进行功能评估。NIHP2019试验显示HOPE组的30天复合终点发生率（19%）显著低于SCS组（30%），PGD发生率从28%降至11%，证明HOPE具有临床获益潜力。同时，设备成本（OCS约45,000–65,000美元/例）仍是广泛采用的重大障碍。
（三）低温保存与纳米复温：转化的瓶颈。冷冻保存理论上可实现无限期保存，但需要超生理浓度的冷冻保护剂（CPA），引发不可逆的血管内皮凋亡。纳米复温通过交变磁场激发氧化铁纳米颗粒实现快速均匀升温，在小型动物模型中显示出可行性，但规模化到人体心脏时面临热梯度、结构断裂及毒性CPA和纳米颗粒清除等未解难题。
（四）植物药机制：理论协同与生物物理现实。黄芪甲苷IV、丹参酮IIA、丹酚酸B和人参皂苷在常温模型中分别通过PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬、Nrf2/HO-1抗氧化信号、GPX4抗铁死亡及PI3K/Akt抗凋亡通路发挥心脏保护作用。然而，这些分子靶点在低于10°C时活性显著降低，且植物化学物的极端疏水性使其难以直接整合至水性保存液。针对其他器官（如肝脏、肾脏、肠道）的保存研究提供了一定机制参考，但鉴于心脏独特的缺血耐受性和功能终点，不能直接外推为心脏保存的证据。
（五）转化约束与SWOT分析。研究人员通过SWOT分析明确了TCM整合策略的内部优势（多靶点药理契合IRI多因素本质、长期人体安全记录）与劣势（批次间变异、低温下药代动力学不确定、临床证据缺失），以及外部机遇（EVHP作为标准化测试平台、纳米载体解决递送问题）与威胁（FDA/EMA对化学定义添加剂的严格CMC要求、监管路径不明）。
讨论部分总结了单向靶点策略与动态多靶点干预之间的争议，指出IRI病理生理的时空重叠特征可能是传统单一靶点心脏保护策略临床转化受限的原因。AI在灌注决策支持中的系统证据评估揭示了四项实质约束：训练队列规模小（多数少于150–200例）、缺乏独立外部验证、模型可解释性不足以及尚无自主闭环控制供体心脏灌注的临床研究。基因编辑（CRISPR-Cas9）虽有理论价值，但当前的离体灌注时间窗口不足以实现功能性转录和蛋白改变，属于远期上游方向而非即时可部署的保存干预。纳米药物和植物药整合至FDA监管的临床灌注回路（如TransMedics OCS）前必须经过严格的理化性质、血液相容性和安全性验证。
研究结论：心脏移植仍是终末期心力衰竭的确定性干预手段，但移植物存活窗口的狭窄决定了必须摒弃传统静态冷保存。经系统评价，靶向纳米治疗、具有常温模型心脏保护机制证据的TCM候选化合物（如黄芪甲苷IV）与EVHP的融合为将保存从被动能量保守转向主动代谢调控提供了有说服力但仍未在移植-保存语境中得到验证的理论框架。然而，当前领域由孤立的机制概念而非统一的临床路径构成。未来研究必须从描述性临床前研究转向：（1）以SCS为基准的比较性大型动物（猪）EVHP试验；（2）遵循PRISMA的系统证据合成与遵循GCP的多中心临床登记研究；（3）纳米载体和植物药添加剂制造的监管就绪标准化。唯有解决4°C内吞抑制、闭路循环中纳米载体药代动力学不可预测性和植物化学物变异等基本生物学约束，才能弥合证据断裂并将这些前沿策略转化为可操作的临床挽救方案。
