利妥昔单抗与奥妥珠单抗疗效差异的结论超出数据支持范围——致编辑的信

《Multiple Sclerosis Journal》：Rituximab versus ocrelizumab: When inference exceeds the evidence

　　尊敬的编辑：Chu等人在一项倾向性评分匹配队列中报告，利妥昔单抗和奥妥珠单抗均表现出极低的疾病活动性，但其在摘要中的结论却称研究结果"提示利妥昔单抗在复发抑制方面可能劣于奥妥珠单抗"[1]。我们认为这一方向性结论超出了数据所能支持的范畴，并存在暗示两者之间存在具有临床意义的差异的风险，而该研究实际上无法确立这一差异。利妥昔单抗与奥妥珠单抗之间的观察性比较产生了不同的估计结果。Roos等人[2]报告利妥昔单抗组的复发风险约为两倍，而Cerono等人[3]报告利妥昔单抗的全因住院和感染相关住院风险显著升高。相反，一项在统一医疗体系内开展的瑞典全国研究未发现两种疗法在复发或严重感染风险方面存在明显差异，尽管奥妥珠单抗的估计值不够精确[4]。Chu等人在两年间仅观察到奥妥珠单抗组15例复发，利妥昔单抗组22例。年化复发率分别为0.03和0.05，校正后率比为1.76（95%置信区间=0.70至4.59），校正后风险比为2.17（95%置信区间=0.91至5.10）。因此，置信区间包含了零值，且与广泛的相对效应范围相吻合。磁共振成像结果同样未提示利妥昔单抗处于劣势。Chu等人的复发估计值与Roos等人的数值相近，但一致性的点估计并不能消除残余混杂风险。在Chu等人及Roos等人的研究中，接受利妥昔单抗治疗的患者扩展残疾评定量表评分更高，近期复发活动性更强。然而，在Chu等人的研究中，近期炎症活动仅被定义为前一年有任意复发，未考虑复发次数或治疗前年化复发率，且基线磁共振活动情况未被纳入倾向性评分。由于仅报告了匹配后的比较估计值，我们无法评估校正对粗关联程度的削弱作用，也无法判断残余混杂风险的大小。此外，治疗选择与日历年份的关联如此强烈，以至于将其纳入倾向性评分后无法实现充分匹配。鉴于这种时间分离以及与COVID-19大流行的重叠，无法排除残余的日历时间混杂。排除转换患者及要求持续随访也可能引入了进一步的选择偏倚。随机、双盲的OVERLORD-MS试验提供了更为稳健的证据。奥妥珠单抗组的年化复发率为0.04，利妥昔单抗组为0.09，绝对差值为每年0.05（95%置信区间=-0.02至0.12），两组分别有94%和92%的患者保持无复发状态[5]。利妥昔单抗组在主要磁共振终点上亦达到了预设的非劣效性标准，而残疾结局和严重不良事件也相似。因此，虽然不能完全排除复发抑制方面存在微小差异，但随机证据并未确立两种药物在整体炎症性疾病控制方面具有临床意义的差异。鉴于摘要结论对临床医生、患者和支付方的影响很大，它应反映基础数据的精确度和局限性。更准确的结论应为：两种治疗均与极低的疾病活动性相关，且Chu等人的研究未确立两者在复发抑制方面存在差异。Fredrik Piehl 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院临床神经科学系 瑞典斯德哥尔摩卫生服务学院专家中心 Thomas Frisell 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院索尔纳医学部临床流行病学单元 Kjell-Morten Myhr 挪威卑尔根大学临床医学系 ?ivind Torkildsen 挪威卑尔根大学临床医学系 挪威卑尔根Haukeland大学医院神经科 **利益冲突声明**作者声明，与本研究、撰写和/或发表本文有关，存在以下潜在利益冲突：F.P.曾获得来自Denka、Janssen、Merck KGaA、Novartis、Pfizer、Sanofi和UCB的研究资助，并曾担任Lundbeck和Roche临床试验中数据监测委员会成员并获得费用。T.F.部分由非营利安全性监测项目——瑞典抗风湿治疗安全性监测项目支持，该项目已获得AbbVie、BMS、Eli Lilly、Pfizer、Roche、Samsung Bioepis和Sanofi的资助。K.-M.M.曾担任Alexion的科学顾问委员会成员；曾接受Biogen、Lundbeck、Novartis和Roche的演讲酬劳；并参与了由Biogen、Merck、Novartis、Otivio、Roche和Sanofi组织的临床试验。?.T.曾接受Biogen、Sanofi-Aventis、Merck和Novartis的演讲酬劳，并曾担任其科学顾问委员会成员；并参与了由Merck、Novartis、Roche和Sanofi组织的临床试验。**资金支持**作者在研究、撰写和/或发表本文方面未获得任何财务支持。**ORCID iDs**Fredrik Piehl https://orcid.org/0000-0001-8329-5219 Thomas Frisell https://orcid.org/0000-0002-5735-9626 Kjell-Morten Myhr https://orcid.org/0000-0002-0980-510X ?ivind Torkildsen https://orcid.org/0000-0001-5294-2866