《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Prognostic value of KELIM in Japanese patients with advanced high-grade serous ovarian carcinoma and its association with pathological absence of malignancy at interval debulking surgery: A retrospective study
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背景：CA-125消除速率常数K（CA-125 ELIMination rate constant K, KELIM）已被报道可预测高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC）患者的预后和化疗敏感性
背景：CA-125消除速率常数K（CA-125 ELIMination rate constant K, KELIM）已被报道可预测高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC）患者的预后和化疗敏感性；然而，日本数据有限。与常规紫杉醇-卡铂（conventional paclitaxel-carboplatin, cTC）相比，剂量密集紫杉醇-卡铂（dose-dense paclitaxel-carboplatin, ddTC）可能使具有高危特征的患者获益。相反，一些接受有效新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）的患者在间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery, IDS）时病理学上无恶性肿瘤。
目标：评估KELIM在日本HGSOC中的预后价值，并根据化疗和IDS时病理发现探讨其与结局的关联。
设计：多中心回顾性观察性研究。
方法：纳入2012年至2021年间接受治疗的FIGO III/IV期HGSOC患者。KELIM使用第一线化疗前100天内获得的至少3个CA-125值计算，包括可获得时前三个周期的值。首先，研究人员使用常规阈值1.0评估KELIM作为预后指标。其次，将患者分层为“良好”队列（有利KELIM加完全细胞减灭）和“不良”队列（不利KELIM和/或残留肿瘤），并在这些队列内比较ddTC与cTC的生存结局。第三，在接受完全IDS的患者中，研究人员评估NAC期间KELIM与无残余病理恶性肿瘤之间的关联。
结果：在309例患者中，中位KELIM为1.1。使用常规截断值1.0，KELIM对无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）进行分层，差异有显著性。良好队列的PFS/OS优于不良队列。总体上，在多变量分析中，ddTC与较cTC更长的PFS相关（校正风险比（hazard ratio, HR）0.72，95%置信区间（confidence interval, CI）0.54-0.98）。在不良队列中，ddTC改善了OS（HR 0.65，95% CI 0.43-0.99）。在接受完全IDS的98例患者中，24例无残余恶性肿瘤，其KELIM高于有残余疾病者（中位1.65 vs. 1.25，P < 0.001）。KELIM预测无恶性肿瘤的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.74，且≥2.0达到≥95%特异性。
结论：KELIM为日本HGSOC患者提供了预后信息。此外，较高的KELIM可能识别更高的化疗敏感性以及IDS时无残余恶性肿瘤；在临床应用前需要进行前瞻性验证。
研究背景与问题
晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）包括输卵管和原发性腹膜癌，是全世界致死性妇科恶性肿瘤。HGSOC占EOC的70%–80%，多数诊断时已为晚期。晚期EOC标准治疗为肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗。过去十年，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抗体和多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂的加入改善了结局，但晚期EOC预后仍不理想。临床实践中，手术与化疗的顺序和范围理想上应个体化，因此需要能在治疗早期量化化疗敏感性并预测预后的工具。KELIM基于一线化疗前100天内至少3个时间点CA-125动力学计算，最初由动力学-药效学模型开发，并在III期CALYPSO试验数据集中显示与生存相关；后续临床试验数据也证实其与生存和手术结局相关。然而，日本HGSOC患者中KELIM的可重复性和实用性数据仍有限。ddTC与cTC的相对获益在III期试验中存在争议，部分原因涉及种族差异。ICON8B试验显示，ddTC加贝伐珠单抗（bevacizumab, BEV）在高危晚期EOC中较cTC加BEV获得更长生存。ICON8试验事后分析提示，在不良预后因素患者中ddTC较cTC获益更大。SALVOVAR III期试验正在比较此类患者中ddTC与cTC，但仍需日本人群证据。另一方面，IDS常用于实现完全细胞减灭，其结局和侵袭性取决于NAC反应。部分NAC后显著化疗敏感患者在IDS标本病理检查中无恶性肿瘤。微创手术（minimally invasive surgery, MIS）在EOC中有所改进，IDS时MIS的安全性和完全性与开腹手术非劣性已有报告支持，但LANCE III期试验尚未得出结果，MIS适应证仍有限且不明确。若NAC期间KELIM能可靠识别 exceptional responders，可能支持未来关于个体化手术策略的研究，但此类策略需前瞻性验证。因此，研究人员开展日本晚期HGSOC患者回顾性研究，目的为：评估KELIM作为日本患者预后指标；在由KELIM和手术结局定义的队列中比较ddTC与cTC生存结局；检查NAC期间KELIM与IDS时无残余恶性肿瘤的关联，以寻找可启发风险适应手术假设的截断值。研究人员评估KELIM是否可支持低化疗敏感性患者的治疗强化和高化疗敏感性患者的探索性降级。
关键技术方法
该研究为多中心回顾性观察性研究，样本来源于日本Jikei University School of Medicine附属医院于2012年1月至2021年12月前瞻性积累的卵巢癌数据注册库，纳入新诊断FIGO III/IV期HGSOC患者。排除FIGO I期、未行细胞减灭术、参加未批准药物III期临床试验、一线化疗非cTC或ddTC、一线使用PARP抑制剂维持治疗、缺乏KELIM所需连续CA-125数据者。KELIM使用一线化疗前100天内至少3个CA-125值计算，包括前三个周期可获得值，采用Biomarker Kinetics网站计算器。主要分析包括Kaplan-Meier和log-rank检验、Cox比例风险模型、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线及多变量逻辑回归，使用R 4.5.2，遵循STROBE声明。
研究结果
患者特征（Patient characteristics）：共309例FIGO III/IV期HGSOC患者纳入。cTC和ddTC分别作为主要一线方案者为81例和228例。诊断时平均年龄59.1±11.6岁。原发性肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery, PDS）和IDS分别实施于179例（57.9%）和130例（42.1%）。BEV加入113例（36.6%）。完全细胞减灭达到204例（66.0%）。中位KELIM为1.1。
KELIM作为预后指标的评估（Assessment of KELIM as a prognostic indicator）：总体中位KELIM[四分位距（interquartile range, IQR）]为1.1[0.81-1.50]；PDS组为1.1[0.74-1.40]，IDS组为1.2[0.94-1.50]。按常规阈值1.0，184例（59.5%）为有利KELIM，125例（40.5%）为不利KELIM。Kaplan-Meier分析显示，有利KELIM组PFS和OS均显著长于不利组（均P < 0.001）。以队列中位KELIM 1.1作补充探索性阈值也分层PFS和OS。多变量Cox模型调整年龄、FIGO分期、一线化疗、BEV使用、KELIM和手术结局后，KELIM和手术结局均独立与PFS和OS相关。由有利KELIM加完全细胞减灭定义的“良好”队列较“不良”队列（不利KELIM和/或残留肿瘤）有更好PFS和OS；调整后HR分别为PFS 0.65[0.50-0.85]，P=0.001；OS 0.60[0.43-0.83]，P=0.002。结论为常规阈值1.0可在日本队列分层生存，KELIM与手术结局组合可提供实用预后分层框架。
按手术结局和KELIM分类的队列中cTC与ddTC作为一线化疗的生存结局（Survival outcomes for cTC vs. ddTC as first-line chemotherapy in the cohort classified by surgical outcomes and KELIM）：总体上，Kaplan-Meier分析中cTC与ddTC的PFS和OS无显著差异（PFS P=0.08，OS P=0.27），但ddTC曲线高于cTC。多变量Cox模型调整年龄、分期、BEV使用、KELIM和手术结局后，ddTC独立与较cTC更长的PFS相关（校正HR 0.72，95%CI 0.54-0.98；P=0.04）。在“良好”队列中，cTC与ddTC的PFS和OS均无显著差异。在“不良”队列中，ddTC较cTC与显著更长OS相关（P=0.04），PFS差异未达统计学显著性（P=0.17）。单变量分析中，总体PFS的HR为0.78[0.59-1.03]，OS为0.82[0.58-1.16]；“良好”队列PFS HR为0.79[0.51-1.25]，OS HR为1.29[0.68-2.45]；“不良”队列PFS HR为0.78[0.54-1.12]，OS HR为0.65[0.43-0.99]。按PDS和IDS分别分析时，两个手术组内“良好”或“不良”队列中两种方案均无显著差异。结论为ddTC可能对具有不良预后特征患者更有益，但结果属探索性。
NAC期间KELIM与IDS时无残余恶性肿瘤的关联（Association between KELIM during NAC and the absence of residual malignancy at IDS）：首先，NAC期间有利KELIM（≥1.1）与更高完全IDS可能性相关（71/84 vs. 28/46；粗比值比（odds ratio, OR）3.51，95%CI 1.52-8.11）。98例接受完全IDS患者纳入第三分析，其中24例IDS手术标本无残余病理恶性肿瘤，74例有残余恶性肿瘤。两组年龄、体重指数（body mass index, BMI）、体力状态、FIGO分期和治疗前CA-125无显著差异。初始诊断手术原发肿瘤切除在无恶性肿瘤组为13例（54.2%），残余恶性肿瘤组为28例（38.4%），无显著差异。中位KELIM[IQR]在无恶性肿瘤组为1.65[1.30-2.00]，残余恶性肿瘤组为1.25[1.00-1.50]，差异有统计学意义（P < 0.001）。ROC分析显示KELIM的AUC为0.74（95%CI 0.62-0.86）。截断值1.80达到≥90%特异性，2.00达到≥95%特异性。包含KELIM、年龄、NAC周期数、原发肿瘤切除和分期的多变量模型进一步提高区分度（AUC 0.80；95%CI 0.71-0.90）。结论为NAC期间极高KELIM与IDS时病理无残余恶性肿瘤相关，可识别对化疗异常敏感者。
讨论部分总结
研究人员复制了KELIM作为生存结局指标的效用，并提供了以日本患者为主、晚期HGSOC中较大的真实世界评估之一。常规KELIM截断值1.0可分层PFS和OS；以队列中位值1.1作补充分析显示相似预后分离，支持KELIM作为预后指标的稳健性。KELIM标准化方法在各研究中不统一；一些研究用CHIVA试验数据集通过ROC导出优化截断值，将原始KELIM标准化并在1.0二分；GCIG荟萃分析则将建模KELIM按数据集内中位值标准化并在1.0二分。研究人员采用常规截断值1.0进行主要生存分析，以与既往文献保持可比性，队列中位1.1仅作补充探索阈值，避免过度解释。GCIG个体患者数据荟萃分析报告日本试验患者KELIM高于西方试验患者，这可能部分解释本队列中位KELIM稍高，但不足以在没有外部验证时采用日本特异截断值。近期真实世界研究总体支持1.0的临床相关性。Zouzoulas等报告有利KELIM（≥1.0）与IDS完全细胞减灭和更长OS相关，但PFS差异未达统计学显著性；另一研究在PARP抑制剂维持治疗中显示1.0阈值具有临床相关表现，ROC导出阈值接近1.0；Kim等在韩国多中心队列中显示有利KELIM（≥1.0）与初始手术队列PFS改善及间隔手术队列完全切除可能性更高相关。与这些研究一致，本研究显示常规阈值1.0可在日本队列分层生存，并进一步检查NAC期间极高KELIM与IDS病理确认无残余恶性肿瘤的关联。研究人员也确认KELIM与细胞减灭完整性组合较单独KELIM提供更好预后区分。调整年龄、分期、化疗方案和BEV使用后，KELIM和手术结局均独立与PFS和OS相关，提示二者提供互补预后信息。由于二者在一线治疗中常规可获得，该组合分类可提供实用预后分层框架。ICON8试验事后分析检查了该分类是否有助于选择化疗方案；在该分析中，ddTC等每周方案在不利KELIM且不完全细胞减灭患者中较cTC提供更长生存，尤其在IDS亚组中ddTC较cTC显著延长OS。本研究也显示ddTC在“不良”队列中较cTC倾向更好生存，但因回顾性设计和医师选择治疗，应谨慎解释并视为假设生成。ICON8B试验显示ddTC加BEV在高危III期或IV期EOC中较cTC加BEV有更长OS。结合本研究，支持ddTC对具有不良预后特征的高危EOC患者尤其有效。直接比较ddTC与cTC的主要III期试验中，每周方案常显示更高血液学和神经毒性。尽管ddTC毒性轻度增加，其在日本接受PDS患者中显示有利生存。重要的是，KELIM和手术完整性在一线治疗中本质上是事后变量，分别在化疗期间和细胞减灭手术时确定，因此将基于不利KELIM和不完全细胞减灭的分类转化为 upfront ddTC选择可能困难。更实用策略可能是在IDS后风险适应调整治疗，例如在辅助阶段对发现不良预后因素者从cTC转为ddTC，但需前瞻性确认。按手术时机分层后，ddTC与cTC生存差异不再统计学显著；这应谨慎解释，可能反映亚组分析降低统计功效、非随机治疗分配、未测量临床因素、手术完整性和内在化疗敏感性对预后的驱动，故PDS/IDS分层结果属探索性。研究人员进一步证明NAC期间极高KELIM与IDS时无残余恶性肿瘤相关，提示KELIM可能预测病理完全缓解。KELIM≥2.0时95%特异性可预测IDS无恶性肿瘤，这是首个在真实世界队列中研究KELIM是否可预测NAC病理完全缓解的研究。这提出假设：极高KELIM患者可能减少IDS侵袭性，例如选择MIS，或在高度选择病例中甚至省略IDS；但该概念属假设生成，不应在前瞻研究之外用于省略手术。KELIM指导策略正在前瞻探索，包括纳入KELIM以调整间隔手术时机和围手术期管理的正在进行的试验。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）基于血液检测已作为一线治疗期间和之后分子残留病（molecular residual disease, MRD）指标开发；但需肿瘤信息平台、成本高且未广泛常规应用。相比之下，NAC期间CA-125-based KELIM模型更实用、便宜且易临床使用。目前直接连接KELIM与ctDNA-based MRD的卵巢癌证据仍有限，未来研究其关系和互补性将有信息价值。局限性包括：回顾性、多中心观察设计和中等样本量，尤其IDS无残余恶性肿瘤亚组，推导KELIM截断值时可能过拟合，故发现应视为假设生成；确认IDS病理完全缓解本身困难，IDS程序和腹膜检查未完全标准化，可能引入错分；诊断手术基线肿瘤体积定量信息有限，因此多变量分析仅调整FIGO分期作为替代；ddTC对不良预后因素患者的获益在按PDS和IDS分组后未达统计学显著性，需扩大样本并关注正在进行的SALVOVAR试验；极高KELIM与IDS病理无恶性肿瘤强相关，但仅用KELIM证明降级或省略IDS仍属推测，LANCE III期试验尚在进行；BRCA/同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）检测在研究期间未常规进行，数据仅少部分患者可用，限制对当代HRD分层并接受一线PARP抑制剂维持治疗队列的普遍性。
结论部分翻译
总之，研究人员表明，KELIM在日本晚期HGSOC患者中提供了可靠的预后信息，常规截断值1.0，尤其与手术完整性结合，可将患者分层为临床上不同的预后组。在此框架内，ddTC可能在具有不良预后特征的患者中产生更大获益，支持更选择性、基于风险的剂量密集方案使用而非统一策略。此外，NAC期间极高KELIM值，如≥2.0，与IDS时病理无恶性肿瘤密切相关，提示KELIM可能作为化疗敏感性和早期治疗反应的简单、低成本替代指标。需要未来前瞻性、理想更大规模的研究，将KELIM与新兴ctDNA-based MRD检测整合，以完善截断值、验证风险适应策略，并最终将这些观察转化为个体化治疗。
