维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌的纵向神经毒性与适应性剂量调整：一项真实世界研究

《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Longitudinal neurotoxicity and adaptive dose modification during disitamab vedotin therapy for urothelial carcinoma: A real-world study

　　

摘要 背景：最大耐受剂量范式对于抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）可能并非最优选择，因为累积毒性可能限制长期治疗过程中的治疗连续性。 目的：评估接受维迪西妥单抗（disitamab vedotin，DV）治疗的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者的纵向毒性模式、剂量调整时机及临床结局。 设计：回顾性真实世界队列研究。 方法：共纳入83例经组织学确诊并接受DV治疗的UC患者。研究人员根据剂量调整时机将患者分为无记录剂量调整组、6周期内早期调整组及6周期后晚期调整组。评估安全性、客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）及剂量强度指标。采用6个月界标分析以减少生存时间偏倚。 结果：83例患者中，53例无记录剂量调整，6例接受早期调整，24例接受晚期调整。无记录剂量调整组患者治疗暴露时间较短，提示无剂量调整可能部分反映因早期进展或治疗中断导致的治疗机会有限。周围神经病变是最常见的不良事件（33.7%），且在接受剂量调整的患者中发生率更高，尤其是晚期调整组。各组间无神经病变生存概率差异有统计学意义（P=0.023）。在51例可测量病灶患者中，肿瘤缓解分布因剂量调整时机不同而存在差异（P=0.033），各组间PFS亦存在差异（P=0.002）。起始剂量强度与ORR相关（P=0.043）。在6个月界标队列中，界标后PFS在6个月内是否接受剂量调整的患者间无显著差异（P=0.795）。 结论：DV相关神经毒性呈现累积性和时间依赖性模式。剂量调整在长期治疗中频繁实施，且与较高的累积毒性暴露相关。经界标调整后，剂量调整未导致临床获益的明显丧失，支持在DV长期治疗中实施个体化毒性指导的剂量优化策略。

维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌的纵向神经毒性与适应性剂量调整：一项真实世界队列研究的深度解读

一、研究背景与问题提出

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）通过靶向递送与强效细胞毒性载荷的结合，重塑了尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗格局。传统肿瘤药物开发长期依赖最大耐受剂量范式，其隐含假设为更高的剂量强度可带来更强的抗肿瘤活性。然而，这一假设在靶向治疗和ADCs领域日益受到质疑，因为暴露量、疗效与毒性之间可能并非线性关系。维迪西妥单抗（disitamab vedotin，DV）作为一种靶向HER2的ADC，已在局部晚期和转移性UC中展现出具有临床意义的活性。随着ADCs进入更广泛的真实世界应用及围手术期场景，优化治疗持续时间与耐受性变得愈发重要。DV治疗常受治疗相关不良事件限制，尤其是周围神经病变。这些毒性可能在多个周期中累积，并超出传统剂量限制性毒性观察窗口，提示长期安全性不仅受给药剂量水平影响，更受累积暴露量塑造。在常规临床实践中，剂量调整常被用于管理毒性并维持治疗连续性，但其对肿瘤学获益的影响仍不明确。因此，研究人员开展了一项真实世界队列研究，系统评估DV治疗UC患者的纵向毒性、剂量调整时机、剂量强度指标及疗效结局。

二、研究设计与核心方法

本研究为一项单中心回顾性真实世界队列研究，纳入2023年1月30日至2026年2月20日期间在北京大学第一医院接受至少一周期DV治疗且资料完整的83例经组织学确诊的UC患者。DV以2.0 mg/kg每2周或每3周方案给药，涵盖新辅助治疗、根治术后辅助治疗及局部晚期/转移性疾病治疗等不同场景。患者根据首次剂量调整时机分为三组：无记录剂量调整组、6周期内早期调整组和6周期后晚期调整组。安全性终点包括治疗期间不良事件、严重不良事件、治疗中断及毒性相关剂量调整。疗效终点依据治疗场景定义：客观缓解率（objective response rate，ORR）仅在具有可测量病灶的新辅助或晚期/转移性患者中评估，采用RECIST 1.1标准；无进展生存期（progression-free survival，PFS）在疗效可评估队列中分析。统计方法包括Kaplan-Meier法估计PFS和无神经病变生存概率并以log-rank检验比较，Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI），6个月界标分析以减少生存时间偏倚，以及探索性时间依赖性Cox回归将剂量调整作为时间依赖性协变量建模。此外，研究人员还分析了起始剂量强度和最佳恢复相对剂量强度（best recovery relative dose intensity，BR-RDI）与肿瘤缓解的关联。

三、主要研究结果

患者基线特征：83例患者中，53例（63.9%）无记录剂量调整，6例（7.2%）接受早期调整，24例（28.9%）接受晚期调整。各组间多数基线临床病理特征具有可比性，但性别分布存在差异（P=0.011）。治疗暴露差异显著：无记录剂量调整组中位治疗周期为8.0个，早期调整组为14.5个，晚期调整组为15.0个（P<0.001），随访时间亦呈现相同趋势。这一不均衡提示无记录剂量调整可能部分反映治疗机会有限，而非持续全剂量治疗。

纵向累积神经毒性：周围神经病变是主要的累积性毒性。全队列中28例（33.7%）发生神经病变，且随剂量调整时机分组呈梯度增加：无记录剂量调整组15.1%、早期调整组50.0%、晚期调整组70.8%（P<0.001）。≥2级神经病变呈现相似模式（13.2%、50.0%、70.8%；P<0.001）。≥2级肝毒性和皮疹在剂量调整患者中亦更常见。个体层面分析显示，剂量调整通常发生在治疗相关毒性出现之后，支持剂量调整主要受毒性引导而非预防性实施。首次神经病变时间在三组间差异显著：无记录剂量调整组中位无神经病变时间未达到，早期调整组为6.0周期，晚期调整组为8.0周期（log-rank P=0.023）。在28例发生神经病变的患者中，20例有记录剂量调整；在可评估调整后周期的15例患者中，14例（93.3%）神经病变改善或稳定，提示剂量调整后通常伴随神经病变的稳定或改善。

适应性剂量调整与疗效结局：在51例可测量病灶患者中，肿瘤缓解分布因剂量调整时机不同而存在差异（P=0.033）。无记录剂量调整组ORR为40.0%（12/30），早期调整组为0.0%（0/3），晚期调整组为66.7%（12/18）。PFS亦存在组间差异（log-rank P=0.002），无记录剂量调整组中位PFS为9.3个月，早期调整组为12.0个月，晚期调整组未达到。探索性简约Cox模型显示，与无记录剂量调整相比，早期调整与PFS无显著关联（HR=0.578，95% CI 0.072–4.667；P=0.607），而晚期调整与较长PFS相关（HR=0.059，95% CI 0.007–0.462；P=0.007）。排除7例原发性难治性疾病患者（均来自无记录剂量调整组）后，该组ORR从40.0%升至52.2%，PFS差异减弱但仍具统计学意义（log-rank P=0.043）。

剂量强度指标与肿瘤缓解：在51例可评估患者中，起始剂量强度与ORR显著相关：≥90%组ORR为53.8%（14/26），75%–<90%组为31.8%（7/22），<75%组为100.0%（3/3）（Fisher精确检验P=0.043）。BR-RDI各组间ORR差异未达统计学意义（P=0.103）。

界标分析与时间依赖性模型：6个月界标分析纳入53例患者，界标后PFS在6个月内是否接受剂量调整的两组间无显著差异（log-rank P=0.795）。探索性时间依赖性Cox模型显示，将剂量调整作为时间依赖性协变量时，剂量调整与PFS劣化无关联（HR=0.203，95% CI 0.054–0.757；P=0.018）。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，剂量调整时机捕捉了累积毒性和治疗暴露的临床有意义模式。周围神经病变是主要累积性不良事件，与后续剂量调整密切相关。需要晚期调整的患者具有更长的治疗暴露和更高的神经病变负担，凸显了ADC毒性的时间依赖性本质。这些发现强化了超越简单最大剂量框架的必要性，因为ADC相关毒性可能在重复周期后出现，治疗窗口受累积暴露量及初始剂量强度共同塑造。当代剂量优化框架日益强调最佳生物学剂量、长期耐受性和以患者为中心的治疗可持续性。在此背景下，剂量调整应被解读为动态的毒性管理策略，而非治疗失败的标志。关键解释问题在于，无记录剂量调整不应等同于持续全剂量治疗，早期进展或停药患者可能因治疗暴露不足而留在该类别中。疗效分析提示剂量调整未必损害临床获益，但晚期调整组表现出的有利ORR和PFS易受保证时间效应影响。6个月界标分析部分解决了该问题，显示6个月内接受调整的患者界标后PFS无显著劣势。研究人员强调，真实世界队列的临床异质性使汇总疗效分析应视为探索性和假设生成性质，而非跨治疗场景比较疗效的确凿证据。局限性包括回顾性单中心设计、样本量适中、治疗场景异质、PFS事件数有限、剂量调整非随机化、缺乏药代动力学数据和患者报告结局。未来需开展纳入暴露-反应建模、神经病变监测和生活质量终点的前瞻性研究，以验证个体化DV给药策略。

研究结论：DV相关神经毒性在真实世界UC治疗中呈现累积性、时间依赖性模式。按剂量调整时机对患者分组阐明了治疗暴露、毒性与临床获益之间的关系。毒性指导的剂量调整，尤其是在长期治疗期间，经界标调整后未显示损害疗效，并可能有助于维持治疗连续性。这些发现支持在持久抗肿瘤活性与长期耐受性之间取得平衡的个体化剂量优化策略。