《Journal of Huntington's Disease》：Autonomic dysfunction in patients with Huntington's disease: Evidence from standardized cardiovascular reflex testing
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背景：亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的自主神经功能障碍已有报道，但其程度和机制仍不明确。本研究旨在通过标准化心血管自主神经反射测试（cardiovascular autonomic reflex tests, CRTs）评估基因确
背景：亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的自主神经功能障碍已有报道，但其程度和机制仍不明确。本研究旨在通过标准化心血管自主神经反射测试（cardiovascular autonomic reflex tests, CRTs）评估基因确诊的HD患者的自主神经功能。方法：这项单中心、横断面研究纳入了16例显性HD患者，研究人员在连续血压（blood pressure, BP）和心率（heart rate, HR）监测下进行了直立倾斜试验（head-up tilt test, HUTT）、瓦尔萨尔瓦动作（Valsalva maneuver, VM）、深呼吸试验、冷面试验和握力试验。同时纳入年龄和性别匹配的健康对照（healthy controls, HC）进行比较。结果：根据病史，56%的HD患者在站立时报告了直立不耐受症状。在HUTT期间，他们表现出显著的ΔBP降低。VM期间的BP过冲也显著降低。在所有其他动作中，HR反应和BP变化在两组之间没有显著差异。按疾病分期分层时，晚期患者的副交感神经指标较低。结论：HD患者在CRTs中表现出亚临床肾上腺素能异常，但心脏迷走控制最初得以保留，这与中枢自主神经受累以及随时间推移可能出现的交感和副交感神经系统进行性损害的模式相符。
**研究背景与问题**
亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种进行性、常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由位于4p16.3的HTT基因中CAG三核苷酸重复扩增所致。该病通常在中年初发，临床特征包括舞蹈样运动、认知衰退和精神神经症状。近年来，自主神经功能障碍，特别是心血管调节异常，已成为HD临床谱系中被日益公认的组成部分，可能出现在症状前期或早期阶段，并影响患者的生活质量和疾病管理。自主神经功能障碍的具体表现包括神经源性直立性低血压（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）、心率变异性（heart rate variability, HRV）异常、压力感受性反射敏感性受损，以及较高的非杓型血压模式发生率。然而，其确切机制仍不明确，存在外周起源与中枢起源的多种假说。神经影像学和尸检研究显示，整合自主神经控制的中枢自主网络（Central Autonomic Network, CAN）所涉及的关键脑区（如下丘脑和脑干）存在退行性改变。HD患者表现出CAN连接性降低，特别是岛叶皮层与脑干自主神经中枢之间的连接减弱，且与心血管反应受损相关。这些自主神经异常会升高心律失常、心源性猝死、跌倒及活动能力下降的风险，使疾病管理更加复杂。因此，系统评估HD的自主神经功能，对于改善患者生活质量、降低发病率和死亡率具有重要意义。然而，既往研究多采用HRV等间接指标，结果与标准化反射测试存在分歧，且自主神经功能障碍的程度及具体通路受累情况仍不清楚。为此，研究人员开展本研究，旨在通过标准化的心血管自主神经反射测试（cardiovascular autonomic reflex tests, CRTs）综合评估基因确诊HD患者的心血管自主神经功能。
**研究方法与样本**
本研究为单中心横断面研究，于2022年5月至2023年3月在意大利博洛尼亚神经科学研究所（IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, ISNB）进行。研究人员前瞻性招募了16例经基因确诊的显性HD患者（女性10例），纳入标准为CAG重复次数≥40、年龄≥18岁且无影响自主神经系统功能的重大合并症。依据统一HD评定量表（Unified HD Rating Scale, UHDRS）中的总功能能力（Total Functional Capacity, TFC）评分进行疾病分期，其中11例为I期，1例为II期，4例为III期，据此分为早期组（I期，11例）和晚期组（II-III期，5例）。另招募了16名年龄和性别匹配的健康对照（HC，女性10例）。所有受试者在温度可控的检查室中接受标准化的CRTs全套检查，测试包括持续监测逐搏血压和心电图的直立倾斜试验（HUTT，65°持续10分钟）、瓦尔萨尔瓦动作（VM，保持40 mmHg呼气压力15秒）、深呼吸试验（DB，6次/分）、冷面试验（CF，额部冷刺激1分钟）和握力试验（HG，最大力量的1/3持续5分钟）。主要分析指标包括基线收缩压/舒张压（SBP/DBP）和心率（HR）、HUTT期间3分钟时SBP/DBP/HR相对基线的变化（ΔBP、ΔHR）、VM的Valsalva比率（VR）和IV期血压过冲、深呼吸的ΔI-E和I/E比值、冷面试验和握力试验的ΔSBP、ΔDBP和ΔHR。统计分析采用SPSS 26.0，组间比较使用Mann-Whitney U检验或独立样本t检验，分类变量使用Fisher精确检验。
**研究结果**
* **基线特征与临床数据**：HD患者与HC在年龄、性别上无显著差异。HD患者中，56%在站立时存在直立不耐受症状（如视物模糊、头晕、头痛、疲劳、出汗等）。31%的患者存在认知障碍，69%存在焦虑和/或抑郁症状，但均未达到痴呆或重度抑郁标准。HD患者基线仰卧舒张压（DBP）显著高于HC（p = 0.003），基线收缩压（SBP）虽较高但未达统计学显著性。
* **直立倾斜试验（HUTT）**：HUTT期间，仅1例患者符合nOH标准。然而，与HC相比，HD患者在直立挑战中SBP和DBP的变化幅度（ΔBP）显著减小（p分别为0.034和0.035），表明HD患者对直立位的血压调节能力减弱。两组之间ΔHR无显著差异。
* **深呼吸试验（DB）**：作为评价心脏迷走神经副交感神经支配的敏感指标，深呼吸期间的窦性心律不齐参数（ΔI-E和I/E比值）在HD组与HC组之间无显著差异，提示心脏迷走神经调控功能在HD患者中相对保留。
* **瓦尔萨尔瓦动作（VM）**：VM用于评估整个压力反射弧的完整性。HD患者的Valsalva比率（VR）与HC相比无显著差异（p = 0.064），但VM IV期血压过冲（overshoot）显著小于HC（p = 0.002），提示交感神经对血压的调节功能受损。
* **冷面试验（CF）**：冷面试验激活三叉神经传入通路，诱发反射性心动过缓和血压升高。HD患者与HC的ΔHR和ΔBP均无显著差异。
* **握力试验（HG）**：持续握力试验主要评估外周交感肾上腺素能功能。HD患者的ΔSBP、ΔDBP和ΔHR与HC相比均无显著差异，表明外周交感神经反应相对正常。
* **抗精神病药物及疾病分期的影响**：根据是否服用抗精神病药物将HD患者分为两组（用药5例，未用药11例），探索性亚组分析显示两组间CRT指标均无显著差异。按疾病分期分层后，晚期患者的副交感神经指标（VR、ΔI-E、I/E比值）显著低于早期患者（p≤0.05），而早期患者的基线SBP显著高于晚期患者。
**讨论与结论**
综合标准CRTs结果，研究人员发现HD患者存在亚临床交感神经异常，而心脏迷走神经对心率的调控功能保留。具体表现为较高的仰卧血压、HUTT中ΔBP降低、VM中血压过冲减弱，而握力试验中ΔBP正常。由于HUTT和VM反映整个压力反射功能，而握力试验主要反映外周交感反应，这种差异提示HD的自主神经功能障碍可能主要源于中枢机制，而非外周机制。这一模式与中枢自主网络（CAN）受累的假说一致，即高级自主神经控制中枢（如皮层和下丘脑）对相对完整的脑干交感系统的调控受损。支持下丘脑受累的证据包括：尸检发现下丘脑核团（如结节外侧核和食欲素神经元）的广泛退行性变；影像学显示下丘脑异常在临床诊断前至少十年即出现；以及症状前期即存在代谢功能障碍和下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增高。研究人员认为，副交感神经指标在晚期患者中显著降低，提示随着疾病进展，副交感神经系统也可能受累。此外，虽然抗精神病药物可能通过α1受体阻滞诱发直立性低血压，但本研究中按用药分层未发现显著差异。研究人员指出，HRV既往报道的异常与本研究CRT结果的差异很可能源于方法学不同，而非真正的矛盾。研究结论为：HD患者的自主神经功能障碍最初可能主要累及交感神经通路，以中枢肾上腺素能调节异常为特征，并随疾病进展可能出现交感和副交感系统的共同受累。研究人员强调，更大规模、纵向、多中心的研究将有助于阐明自主神经功能障碍在HD病理生理中的作用及其作为生物标志物的潜在价值，从而指导临床干预并改善患者生活质量。
