《Journal of Huntington's Disease》：Huntington's disease clinical trials update: August 2026
编辑推荐：
在本期报告中，研究人员重点介绍了亨廷顿病（Huntington's disease, HD）治疗管线中的若干重要进展。研究人员讨论了POINT-HD研究的启动及其后续终止，这是一项针对RG6496（Hoffmann-La Roche）的首个人体I期研究，RG6
在本期报告中，研究人员重点介绍了亨廷顿病（Huntington's disease, HD）治疗管线中的若干重要进展。研究人员讨论了POINT-HD研究的启动及其后续终止，这是一项针对RG6496（Hoffmann-La Roche）的首个人体I期研究，RG6496是一种等位基因选择性反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），旨在选择性降低突变型亨廷顿蛋白（mutant huntingtin, mHTT），同时大致保留野生型亨廷顿蛋白的表达。研究人员还讨论了两项III期疗效试验的启动：评估votoplam（Novartis Pharmaceuticals）的INVEST-HD研究和评估pridopidine（Prilenia）的PRECISE-HD研究。此外，研究人员总结了该领域的最新进展，包括LQT-23（LoQus23）、SRP-1005（Sarepta Therapeutics）和HRN001（Harness Therapeutics）的临床前更新；SKY-0515（Skyhawk Therapeutics）的12个月中期临床结果；uniQure宣布其I/II期AMT-130研究的3年数据可能支持寻求加速批准的生物制品许可申请（Biologics License Application, BLA）；以及罗氏（Roche）终止了tominersen的II期GENERATION HD2研究。最后，研究人员提供了亨廷顿病已注册和正在进行的临床试验的最新列表。
一、研究背景与意义
亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种由HTT基因CAG三核苷酸重复异常扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征性病理改变为纹状体中型多棘神经元选择性丢失，临床表现为运动障碍、认知功能下降和精神行为异常三联征。尽管HD的致病机制已被阐明超过三十年，但目前尚无获批的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）能够延缓或阻止疾病进展。现有的治疗手段仅限于对症处理，如使用VMAT2抑制剂控制舞蹈样动作，无法从根本上改变病程。因此，开发能够靶向根本病因、降低突变型亨廷顿蛋白（mutant huntingtin, mHTT）水平或干预下游致病通路的疾病修饰疗法，成为该领域最迫切的未满足需求。然而，既往多项针对HTT降低策略的临床试验遭遇挫折，例如非等位基因选择性的ASO药物tominersen在III期GENERATION HD1研究中因风险-获益比不佳而被中止，这凸显了精准靶向突变等位基因、优化给药方案以及探索替代治疗靶点的必要性。在此背景下，本综述对截至2026年8月HD治疗管线的关键进展进行了系统性梳理，旨在为学界提供最新的研究动态与未来方向。
二、关键技术方法
本文作为一篇综述性临床进展报告，其研究方法主要为文献回顾与临床试验登记数据库的系统检索。研究人员依托世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP），系统性地检索并整理了自该系列综述首版以来所有已注册的HD相关临床试验。对于每一项重点讨论的临床试验，研究人员详细分析了其研究设计（包括随机化、盲法、对照设置、入组标准、主要终点和次要终点）、干预措施的作用机制（如ASO的等位基因选择性、小分子剪接调节剂的作用模式）、以及来自公司公告或学术会议的研究结果。此外，研究人员还整合了来自Enroll-HD和TRACK-HD等大型自然史研究数据库的倾向性加权分析数据，作为外部对照，用以评估试验药物的潜在临床获益。
三、研究结果
RG6496（NCT07246941）
研究人员报道了POINT-HD研究的启动与终止。RG6496是一种由罗氏开发的等位基因选择性ASO，通过靶向突变HTT等位基因上的特定单核苷酸多态性（SNP）来实现选择性降低mHTT，同时保留野生型HTT表达。该I期研究旨在评估鞘内注射单次递增剂量RG6496的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。然而，基于一项长期非临床研究的新发现，表明RG6496无法进行慢性重复给药，罗氏于2026年7月9日宣布终止该研究。尽管单次给药在人体中未观察到安全性问题，但长期治疗前景不再可行。截至终止时，已有三名受试者入组并将继续进行方案规定的随访。
Votoplam（NCT07326709）
研究人员启动了名为INVEST-HD的全球III期研究，评估口服小分子HTT降低药物votoplam（原PTC518，现由诺华开发）在早期症状性HD患者中的疗效。该研究预计招募770名受试者，主要终点为36个月内复合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）评分相对于基线的变化。此项III期研究建立在II期PIVOT-HD及其长期扩展研究的积极结果之上。PTC Therapeutics报告的24个月中期分析显示，与ENROLL-HD倾向性加权的自然史对照组相比，在HD-ISS 2期患者中，10 mg和5 mg剂量组的cUHDRS下降分别减缓了52%和28%，并伴有持续的HTT降低和良好的安全性特征。
Pridopidine（NCT07609108）
研究人员启动了名为PRECISE-HD的III期研究，评估sigma-1受体激动剂pridopidine在不使用抗多巴胺能药物的HD患者中的疗效。该研究为期一年，安慰剂对照，随后进入两年的开放标签扩展期，主要终点为52周时cUHDRS评分的变化。此项研究的设计基于此前III期PROOF-HD研究的亚组分析，后者虽未在总体人群中达到主要终点，但在未接受抗多巴胺能药物治疗的患者亚组中显示出潜在的获益信号。
四、总结与结论
研究人员在“Breaking news”部分总结了多项关键进展。LoQus23 Therapeutics提名了口服MSH3/MutSβ别构抑制剂LQT-23作为HD的领先开发候选药物，旨在抑制体细胞CAG重复扩增。Sarepta Therapeutics获准在新西兰启动SRP-1005（一种皮下注射的siRNA疗法）的首个人体I期INSIGHTT研究。Harness Therapeutics提名了旨在上调DNA修复核酸酶FAN1表达的ASO候选药物HRN001。Skyhawk Therapeutics报告了SKY-0515的12个月中期数据，显示血液mHTT呈剂量依赖性降低高达69%，且治疗组cUHDRS评分较自然史预期有所改善。uniQure宣布，美国FDA已指出其I/II期AMT-130基因治疗的三年数据可作为寻求加速批准的基础，该公司计划于2026年第三季度提交生物制品许可申请（BLA）。最后，罗氏宣布终止tominersen的II期GENERATION HD2研究，尽管该药物显著降低了mHTT和神经丝轻链（NfL）水平，但这些生物标志物效应并未转化为16个月内的临床改善。研究结论认为，GENERATION HD2的结果证实了持续的HTT降低可带来强效的NfL降低，但临床获益可能需要更长时间才能显现，这为下一代HTT降低疗法的设计提供了重要启示。
