增强肝纤维化评分与认知表现在为期 11 年的随访期间相关

《Hepatology Communications》：Enhanced liver fibrosis score is associated with cognitive performance during an 11-year follow-up period

　　

引言：代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）与较差的认知表现和更严重的认知衰退有关。然而，肝脑轴以及肝健康在认知衰退中的作用仍知之甚少。因此，我们采用横断面和纵向设计，研究肝纤维化评分（ELF）——一种肝纤维化指标——与认知表现之间的关联。

方法：本研究基于健康2000年调查及其随访——健康2011年调查，该调查收集了芬兰成年人全国代表性样本的数据。在基线时，进行了言语流畅性、词汇表学习、延迟词汇表回忆以及简单和多重选择反应时间测试。在随访时，除反应时间测试外，所有测试均重复进行。通过各个认知领域的评分得出一个全局z评分。进行多变量回归分析，在调整人口统计学、代谢和心血管协变量的同时，研究ELF与认知表现之间的关联。

结果：横断面研究（n=5115；平均年龄53.2岁；58.6%为女性）显示，与低ELF相比，高ELF与较差的全局认知表现以及较慢的简单反应时间和多重选择反应时间有关。高ELF还与较差的全局认知和词汇表学习测试表现有关，这一关联在横断面和纵向研究中均得到证实（n=2490；基线平均年龄48.7岁；58.0%为女性）。

讨论：高ELF作为肝纤维化的指标，在横断面和纵向研究中均与较差的全局认知有关。在反映较差处理速度和执行功能、言语学习、注意力和工作记忆的认知领域中观察到更差的表现。这些结果表明，肝纤维化可能代表认知脆弱性的早期可调节标志物。

引言

肝纤维化是一种肝脏组织被纤维性结缔组织取代的疾病，通常由反复或持续性的损伤引起。代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是肝纤维化的最常见原因。1 较少见的可导致肝纤维化的疾病包括慢性病毒性肝炎（B型和C型）、过量饮酒、自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎等。2

MASLD是肥胖、2型糖尿病（DM）和代谢综合征的一种常见肝脏表现，尽管MASLD也见于非肥胖人群。3 MASLD涵盖了从单纯性脂肪肝到可发展为肝硬化的纤维化的连续谱，有时甚至可发展为肝细胞癌。3 脂肪肝可通过脂肪性肝炎发展为纤维化和肝硬化，在此过程中，持续存在的炎症缓慢地将功能性肝实质替换为纤维化组织。?

直到最近，MASLD尚无药物疗法。针对胰岛素抵抗（IR）或减重的治疗通常有益，减重可能导致单纯性脂肪肝或脂肪性肝炎的消退。? 此外，乙酰水杨酸已被证明可减少肝脏脂肪含量，? 而钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂与MASLD脂肪性肝炎伴糖尿病患者的全因死亡率和肝脏失代偿减少有关。?

在测量肝纤维化方面，研究和临床环境中有许多无创方法可供选择。弹性成像可用于测量肝实质的硬度，但其使用仅限于较大的医疗中心。相比之下，评分系统在初级保健中更容易获取，对于肝脏疾病筛查具有重要意义。在本研究中，我们关注增强肝纤维化评分（ELF）。ELF已被证明在预测肝脏相关住院、癌症、肝脏失代偿和死亡风险方面具有实用性。?,?

近期研究表明，MASLD与认知功能障碍和认知衰退有关。3,1??1? 然而，尚无研究考察ELF在预测认知衰退方面的表现。此外，MASLD在初级保健中难以诊断，因此，容易获取的ELF与认知功能障碍的关联值得关注。在此，我们使用全国代表性样本，研究通过ELF测量的纤维化是否存在与横断面和11年随访期间纵向较差认知表现之间的关联。

方法

研究设计与参与者

健康2000年调查和健康2011年调查分别于2000-2001年和2011-2012年由芬兰卫生与福利研究所实施。健康2000年调查包括芬兰成年人人口的一个全国代表性样本（n=8028）。1? 健康2000年调查的每位参与者都被邀请参加健康2011年调查，除非他们已死亡、拒绝参加后续调查或移居国外。2?

健康2000年调查和健康2011年调查的方案和方案均经赫尔辛基和乌西玛医院区流行病学与公共卫生研究伦理委员会批准，所有方案均按照《赫尔辛基宣言》执行。所有参与者在参加调查前均签署书面知情同意书。1?

本研究纳入标准总结于图1。未参加健康检查者被排除（n=1674）。酒精摄入量超过女性20克/天和男性30克/天者被排除（基线时n=739）。由于酒精相关性肝病是与MASLD并列的肝纤维化主要原因，且其他肝病病因罕见，排除过量饮酒者可能产生一个肝病主要归因于代谢功能障碍的人群。此外，采血前空腹不足4小时的参与者被排除（n=155），因为血清胶原代谢物水平可能受食物摄入影响。基线认知测试中任何一项缺失值者也被排除。

图1 研究人群流程图

增强肝纤维化检测（ELF）

ELF是一种基于3种血清胶原代谢物来预测肝纤维化的工具：III型前胶原氨基末端前肽（PIIINP）、金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）和透明质酸（HA）。用于计算ELF的公式为2.278 + 0.851 ln(HA) + 0.751 ln(PIIINP) + 0.394 ln(TIMP1)（单位ng/mL）。?

代谢物浓度按照制造商（西门子医疗诊断公司，纽约州塔里敦）的说明，使用ADVIA Centaur XPT分析仪（西门子医疗诊断公司）从储存于-70°C的冷冻血清样本中测定。?

ELF已被证明在检测MASLD患者肝纤维化方面表现良好。21 本研究用于预测中度纤维化的临界值为9.8。22 该临界值对中度纤维化的特异性估计为98%。23

认知测试

健康2000年调查和健康2011年调查的认知测试源自建立阿尔茨海默病登记库联盟（CERAD）神经认知测试组。在基线和随访时，参与者均接受言语流畅性（VF，语言技能和执行功能）、词汇表学习（WLL，言语学习和记忆）和延迟词汇表回忆（DWLR，情景记忆）测试。此外，在基线时还进行了简单反应时间（SRT）和多重选择反应时间（CRT）测试。

在VF测试中，参与者被要求在60秒内说出尽可能多的动物名称。1? 在WLL测试中，参与者被展示10个单词，要求大声复述并记忆这些单词。之后，参与者被要求列出他们记住的所有单词。如果参与者第一轮没有记住所有单词，则以不同顺序再次展示这些单词两次，并再次要求列出他们记住的所有单词。1? 在DWLR测试中，使用与WLL测试相同的单词列表，参与者在SRT和CRT测试后约5分钟被要求重复相同的单词。1? 在SRT和CRT测试中，使用了计算机测试（Good Response，Metitur Oy，于韦斯屈莱）。在测试中，参与者需要用优势手的食指尽可能快地从开关上关闭被点亮的光灯。测试面板上有4盏灯，在SRT测试中，同一盏灯以随机间隔亮起12次。在CRT测试中，4盏灯随机亮起12次。SRT和CRT在3次练习后进行，在参与者理解测试之后，仅当反应时间在编程时间范围内且与参与者平均测试评分相差超过2个标准差时结果才被接受。1?

协变量

基线受教育年限和体力活动水平的信息通过问卷从研究参与者处获取。2? 酒精摄入量（克/升）根据询问不同酒精饮料使用频率和用量的问卷计算得出。2? 体力活动通过询问参与者在空闲时间多久锻炼至少30分钟且强度足以出汗和轻度气促来评估。结果分类为：1=每年几次或更少，2=每月2或3次，3=每周一次，4=每周2或3次，5=每周4-6次，6=每天。体质指数（BMI）通过测量的体重和身高确定，体重（千克）除以身高的平方（平方米）。2? 血压在坐位时从右臂使用标准汞柱血压计（Mercuro 300；Speidel & Keller，Jungingen，德国）测量两次，使用两次测量的平均值。高血压定义为收缩压超过140 mm Hg或舒张压超过90 mm Hg或正在使用抗高血压药物。2? 从静脉血样本中测量总胆固醇、空腹血糖、胰岛素和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。高胆固醇血症定义为血清胆固醇值超过6.5 mmol/L或使用降脂药物。糖尿病定义为空腹血糖值超过7 mmol/L或使用口服降糖药或胰岛素。在同意进行DNA采样的参与者中进行了载脂蛋白E（APOE）基因分型。IR通过为每位参与者计算稳态模型胰岛素抵抗评估值（HOMA-IR）来测量，即将空腹血糖（mmol/L）乘以空腹胰岛素（mU/L）再除以22.5。2?

统计分析

为分析肝纤维化对认知功能的影响，根据基线ELF值分为两组（ELF<9.8和ELF≥9.8）。连续非正态分布变量使用Mann-Whitney U检验，连续正态分布变量使用Student t检验，分类变量使用χ2检验来评估两组间的差异。

使用多变量线性回归检验（i）基线ELF与基线认知测试评分之间的关联，以及（ii）基线ELF与随访期间认知测试评分变化之间的关联。线性模型针对文献中已知的会影响认知的协变量进行调整。调整分为3个模型：模型1调整了年龄、性别和教育。模型2额外调整了APOE4等位基因携带情况、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和BMI。模型3包含模型2中的所有变量，此外还调整了吸烟状态、贝克抑郁量表评分（BDI）和体力活动。

如上所述，ELF的影响通过根据基线ELF值（临界值9.8）将参与者分为两组来研究。此外，我们还进行了将基线ELF作为连续变量处理分析。为估计11年间的平均ELF评分，通过计算基线和随访ELF评分的平均值来评估随访期间的平均ELF评分。

我们通过结合VF、WLL和DWLR的z评分构建了一个全局认知z评分，以检验ELF与整体认知之间的关联（图2）。每个认知测试的z评分通过将每个个体的评分标准化为基线研究人群测试评分的均值和标准差来计算。复合z评分为各测试z评分的平均值。最后，通过从随访认知测试评分中减去基线评分来计算认知测试评分的变化，因此较低的评分表示更大的衰退。ELF与认知测试评分变化之间的关联使用上述3个模型进行分析。除这些调整外，所有模型中还调整了基线认知测试评分。

图2 纳入全局认知z评分的认知领域

ELF、BDI、SRT和CRT呈右偏分布，因此使用对数变换以达到正态分布。其他变量经视觉检查为正态分布。p=0.05（双尾）设为显著性水平。

使用的统计软件为 SAS JMP Student Edition 18.2.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA)。

**结果**

**研究人群特征**
纳入纵向分析的参与者详细特征见表 1，横断面分析的特征见补充表 S1（https://links.lww.com/HC9/C496）。在纳入横断面分析的参与者中（n=5115），与 ELF ≥9.8 组相比，ELF <9.8 组年龄较小、女性比例较低、受教育程度较高、吸烟率更高且体质指数（BMI）较小。ELF ≥9.8 组的高血压、高胆固醇血症和 2 型糖尿病（DM2）患病率较高。ELF <9.8 组的 APOE4 等位基因携带率更高。两组的体力活动水平和睡眠呼吸暂停患病率相似。在随访期间，ELF ≥9.8 组的 ELF 增加幅度大于 ELF <9.8 组（均值 0.7，标准差 0.7 对比 均值 0.1，标准差 0.5）。在基线认知测试中，ELF <9.8 组在所有测试中的表现均优于 ELF ≥9.8 组。纳入纵向分析的参与者特征相似。

**表 1** 纳入纵向分析的研究参与者特征

| 2000 年协变量 | ELF<9.8 (2000 年)，N=2342 | ELF≥9.8 (2000 年)，N=148 | 方差分析/卡方检验 p 值 |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **年龄，岁，N=2490** | 47.7 (11.2) | 63.1 (8.7) | <0.0001 |
| **性别，女性人数 (%)，N=2490** | 1362 (58.2) | 82 (55.4) | 0.5 |
| **受教育年限，N=2475** | 12.3 (3.8) | 9.8 (3.5) | <0.0001 |
| **BMI (kg/m2)，N=2489** | 26.2 (4.2) | 28.9 (4.2) | <0.0001 |
| **吸烟，n (%)，N=2481** | 515 (22.1) | 14 (9.5) | <0.0001 |
| **高血压，n (%)，N=2478** | 853 (36.6) | 92 (62.2) | <0.0001 |
| **高胆固醇血症，n (%)，N=2488** | 557 (23.8) | 56 (38.1) | 0.0002 |
| **糖尿病，n (%)，N=2488** | 67 (2.9) | 13 (8.8) | 0.0006 |
| **GGT (U/L)，N=2490** | 29.5 (26.9) | 38.1 (74.8) | 0.2 |
| **Hs-CRP (mg/L)，N=2488** | 1.6 (3.6) | 2.8 (5.1) | 0.003 |
| **HOMA-IR (mmol/L × mU/L)，N=2488** | 1.9 (1.6) | 2.5 (2.1) | 0.0002 |
| **APOE4 携带率，携带者人数 (%)，N=2407** | 726 (32.0) | 39 (27.9) | 0.3 |
| **贝克抑郁量表 (BDI) 得分，N=2470** | 6.0 (6.2) | 8.9 (7.6) | <0.0001 |
| **体力活动，得分越低表示运动越多，N=2470** | 3.0 (0.9) | 3.0 (0.9) | 0.8 |
| **睡眠呼吸暂停，n (%)，N=2354** | 25 (1.1) | 2 (1.4) | 0.7 |
| **2000 年认知测试** | | | |
| 言语流畅性得分，N=2490 | 25.4 (6.8) | 24.3 (6.6) | 0.06 |
| 词表学习得分，N=2490 | 22.1 (3.7) | 20.0 (3.8) | <0.0001 |
| 延迟词表回忆得分，N=2490 | 7.6 (1.7) | 6.7 (1.8) | <0.0001 |
| 整体认知 Z 评分，N=2490 | 0.9 (2.0) | ?0.2 (2.1) | <0.0001 |
| 简单反应时 (ms)，N=2437 | 0.3 (0.06) | 0.3 (0.07) | 0.02 |
| 选择题反应时 (ms)，N=2406 | 0.4 (0.1) | 0.5 (0.1) | <0.0001 |
| **2011 年认知测试** | | | |
| 言语流畅性得分，N=2490 | 24.7 (7.2) | 21.2 (6.3) | <0.0001 |
| 词表学习得分，N=2490 | 21.8 (4.1) | 18.3 (4.1) | <0.0001 |
| 延迟词表回忆得分，N=2490 | 7.5 (2.0) | 6.0 (2.1) | <0.0001 |
| 整体认知 Z 评分，N=2490 | 0.1 (2.5) | ?1.9 (2.5) | <0.0001 |
| **认知测试得分变化** | | | |
| 言语流畅性变化，N=2490 | ?0.6 (6.0) | ?3.1 (5.7) | <0.0001 |
| 词表学习变化，N=2490 | ?0.3 (3.4) | ?1.7 (3.8) | <0.0001 |
| 延迟词表回忆变化，N=2490 | ?0.1 (1.6) | ?0.7 (1.8) | 0.0001 |
| 整体认知 Z 评分变化，N=2490 | ?0.8 (1.7) | ?1.8 (1.9) | <0.0001 |

*注：结果以均值（标准差）表示，另有说明除外。对于非正态分布的连续变量，使用曼-惠特尼 U 检验；对于正态分布的连续变量，使用独立样本 t 检验来检验组间差异。对于分类变量使用卡方检验。*

*缩写：ANOVA，方差分析；APOE，载脂蛋白 E；BDI，贝克抑郁量表得分；BMI，体质指数；ELF，增强肝纤维化指数；GGT，γ-谷氨酰转肽酶；HOMA-IR，胰岛素抵抗稳态模型评估。*

因未参加 2000–2001 年适当的健康检查、ELF 或认知测试评分缺失，或饮酒过量而未纳入基线研究人群者（n=2913），与纳入者相比，更可能是男性（52.2% 对比 47.8%，p<0.0001）、年龄更大（56.1 岁对比 53.2 岁，p<0.0001）且受教育程度更低（10.5 年对比 11.1 年，p<0.0001）。

**基线时 ELF 与认知表现之间的横断面关联**
表 2 显示了横断面分析的估算均值（95% 置信区间）。在完全调整的模型 3 中，ELF ≥9.8 在横断面上与基线时更差的整体认知 Z 评分、WLL、SRT 和 CRT 独立相关。相反，在所有模型中，VF 和 DWLR 在 ELF 各组间无差异。

**表 2** ELF 对 2000 年认知表现影响的横断面分析

| | ELF<9.8，N=4413 | ELF≥9.8，N=702 | p 值 | 模型 1，N=5070 | 模型 2，N=4878 | 模型 3，N=4061 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **整体认知 Z 评分** | ?0.02 (?0.08 至 0.04) | ?0.3 (?0.4 至 ?0.1) | 0.004 | ?0.2 (?0.3 至 ?0.03) | 0.009 | ?0.2 (?0.3 至 ?0.03) | 0.02 |
| **言语流畅性** | 23.6 (23.4–23.8) | 23.1 (22.5–23.6) | 0.09 | 23.2 (22.7–23.6) | 0.2 | 23.2 (22.8–23.7) | 0.3 |
| **词表学习** | 20.5 (20.4–20.6) | 19.9 (19.6–20.2) | 0.0002 | 20.4 (20.1–20.6) | 0.0004 | 20.3 (20.0–20.5) | 0.003 |
| **延迟词表回忆** | 7.0 (6.9–7.0) | 6.8 (6.7–7.0) | 0.1 | 6.9 (6.8–7.0) | 0.2 | 6.9 (6.7–7.0) | 0.2 |
| **简单反应时** | ?1.14 (?1.15 至 ?1.13) | ?1.10 (?1.12 至 ?1.08) | 0.0001 | ?1.12 (?1.13 至 ?1.10) | 0.0011 | ?1.12 (?1.14 至 ?1.10) | 0.0009 |
| **选择题反应时** | ?0.77 (?0.78 至 ?0.76) | ?0.74 (?0.76 至 ?0.72) | 0.006 | ?0.75 (?0.76 至 ?0.73) | 0.02 | ?0.75 (?0.76 至 ?0.73) | 0.02 |

*注：结果以调整后均值（95% 置信区间）表示。模型 1 已调整年龄、性别和受教育程度。模型 2 在模型 1 基础上调整了高胆固醇血症、高血压、糖尿病、BMI 和 APOE4 携带率。模型 3 在模型 2 基础上调整了吸烟状况、体力活动和 BDI。*

*缩写：APOE，载脂蛋白 E ε4；BDI，贝克抑郁量表；BMI，体质指数；ELF，增强肝纤维化指数。*

将 ELF 作为连续变量处理时，ELF 与整体认知 Z 评分无横断面相关性。ELF 在模型 1 和模型 2 中与 WLL 呈负相关。在模型 3 中，该相关性消失。连续 ELF 与 VF、DWLR、SRT 或 CRT 无横断面相关性。

**ELF 与认知表现之间的纵向关联**
接下来，我们研究了分类 ELF 与基线和随访期间认知测试评分变化之间的关联（表 3）。与 ELF <9.8 组相比，ELF ≥9.8 组整体认知 Z 评分和 WLL 的下降幅度更大，且独立于混杂因素。在模型 3 中调整协变量前，ELF ≥9.8 组的 DWLR 测试评分下降幅度较大。

**表 3** 2000 年至 2011 年随访期间 ELF 组别与认知测试评分变化的关联

| | ELF<9.8 (2000 年)，N=2342 | ELF≥9.8 (2000 年)，N=148 | 独立样本 t 检验 p 值 | 模型 1，N=2475 | 模型 2，N=2386 | 模型 3，N=2006 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **整体认知 Z 评分** | ?0.8 (?0.9 至 ?0.8) | ?1.2 (?1.5 至 ?1.0) | 0.002 | ?0.8 (?1.0 至 ?0.5) | 0.003 | ?0.9 (?1.1 至 ?0.6) | 0.01 |
| **言语流畅性** | ?0.8 (?1.0 至 ?0.5) | ?1.6 (?2.5 至 ?0.7) | 0.09 | ?0.4 (?1.1 至 0.4) | 0.09 | ?0.6 (?1.5 至 0.2) | 0.1 |
| **词表学习** | ?0.4 (?0.6 至 ?0.3) | ?1.2 (?1.7 至 ?0.7) | 0.005 | ?0.4 (?0.9 至 0.008) | 0.006 | ?0.7 (?1.2 至 ?0.2) | 0.02 |
| **延迟词表回忆** | ?0.1 (?0.2 至 ?0.09) | ?0.4 (?0.7 至 ?0.2) | 0.03 | ?0.1 (?0.3 至 0.1) | 0.03 | ?0.2 (?0.4 至 0.03) | 0.08 |

*注：结果以调整后均值（95% 置信区间）表示。模型 1 已调整基线年龄、性别和受教育程度。模型 2 在模型 1 基础上调整了基线高胆固醇血症、高血压、糖尿病、BMI 和 APOE4 携带率。模型 3 在模型 2 基础上调整了基线吸烟状况、体力活动和 BDI。所有模型均额外调整了基线认知评分。*

*缩写：APOE，载脂蛋白 E ε4；BDI，贝克抑郁量表；BMI，体质指数；ELF，增强肝纤维化指数。*

ELF 作为连续变量与整体认知 Z 评分无关联。它在所有模型中均与 WLL 下降呈负相关，但与 VF 或 DWLR 无关联。同样，ELF 与 WLL 变化呈负相关，但与 VF、DWLR 或整体认知 Z 评分的变化无关联。

**基线和随访期间平均 ELF 与随访认知测试评分的关联**
基线和随访 ELF 的连续平均值在模型 1 和模型 3 中预测了更差的整体认知 Z 评分，但在模型 2 中 p 值升至 0.053（表 4）。平均 ELF 与随访时更差的 WLL 独立相关。此外，平均 ELF 在模型 1 中与更差的 DWLR 相关，但在模型 2 中调整协变量后该相关性减弱。平均 ELF 未预测随访时的 VF。

**表 4** 平均 ELF 与随访测试评分的关联

| 平均 ELF | 估计值（标准误） | p 值 | 模型 1，N=2475 | 模型 2，N=2386 | 模型 3，N=2006 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **整体认知 Z 评分** | ?1.5 (0.7) | 0.03 | ?1.4 (0.7) | 0.053 | ?1.6 (0.8) | 0.04 |
| **言语流畅性** | ?0.3 (2.3) | 0.9 | ?0.5 (2.5) | 0.98 | ?1.3 (2.7) | 0.6 |
| **词表学习** | ?3.8 (1.2) | 0.002 | ?3.8 (1.3) | 0.003 | ?3.6 (1.4) | 0.009 |
| **延迟词表回忆** | ?1.2 (0.6) | 0.047 | ?1.1 (0.6) | 0.09 | ?1.2 (0.7) | 0.09 |

*注：结果以估计值（标准误）表示。平均 ELF 计算为 2000 年和 2011 年 ELF 之和除以 2。模型 1 已调整年龄、性别和受教育程度。模型 2 在模型 1 基础上调整了高胆固醇血症、高血压、糖尿病、BMI 和 APOE4 携带率。模型 3 在模型 2 基础上调整了吸烟状况、体力活动和 BDI。*

*缩写：APOE，载脂蛋白 E ε4；BDI，贝克抑郁量表；BMI，体质指数；ELF，增强肝纤维化指数。*

还检验了平均 ELF 与认知功能变化之间的关联。平均 ELF 在模型 1 和模型 2 中与整体认知 Z 评分的变化相关，但在进一步调整后该相关性减弱。较高的平均 ELF 独立与 WLL 下降幅度更大相关。平均 ELF 与 VF 或 DWLR 的变化无关联。

**讨论**

本研究首次证明，在具有全国代表性的芬兰成年人群样本中，通过 ELF 测量的肝纤维化与更差的整体认知功能（横断面和纵向）以及 11 年随访期内整体认知功能的更大下降独立相关。基于调整年龄和其他混杂因素的多变量回归分析，肝纤维化在横断面上与更差的 WLL 以及更慢的 SRT 和 CRT 相关。此外，肝纤维化在纵向研究与更差的 WLL 相关，并预测 11 年随访期间 WLL 的更大下降。

ELF 升高的个体年龄较大且受教育程度较低（表 1），这些因素很可能是导致高 ELF 组和低 ELF 组之间观察到的差异的原因。因此，在多变量线性回归中进行了调整，以解决这些潜在的混杂效应。对于整体认知评分、WLL、SRT 和 CRT，在模型 1–3 中调整后相关性依然存在，但 VF 和 DWLR 的相关性消失。

以往有人研究过肝纤维化对 MASLD 患者认知的影响，但与我们的研究不同，这些研究的样本量相对较小，且缺乏纵向分析。在横断面上，来自 HIV-NAT 207/老化研究的 319 名感染 HIV 的泰国样本中，非酒精性脂肪性肝炎与更差的认知表现相关。在 BARICO 研究的 156 名荷兰样本中，肝纤维化与小血管脑病理和认知障碍相关。此外，通过 Fibrosis-4 评分测量的肝纤维化与 409 名帕金森病患者队列中蒙特利尔认知评估 (MoCA) 评分、符号数字模态测试、Benton 直线定向判断测试和修正语义流畅性测试表现的更快下降相关。此外，在 Framingham 研究的一个亚群中，通过非酒精性脂肪性肝病纤维化评分 (NFS) 测量的纤维化高风险与执行功能和抽象推理表现的更差相关，尽管 MASLD 并未与更差的认知功能相关。

极轻微肝性脑病在肝硬化患者中很常见。人们认为它是氮代谢改变和外周炎症的结果。在极轻微肝性脑病中，可检测到注意力、工作记忆、反应抑制和执行功能方面的缺陷。在本研究中，WLL 测量工作记忆和注意力，SRT 测量执行功能。这些相似之处可能反映了肝-脑轴共享的机制，因为我们的研究受试者没有肝硬化，因此不符合极轻微肝性脑病的标准。

除了极轻微肝性脑病外，本研究中 ELF 与注意力和工作记忆下降相关的机制可能还包括胰岛素抵抗、低度炎症、脂质和游离脂肪酸代谢失调、精神疾病和心血管疾病，因为 ELF ≥9.8 个体的 HOMA-IR、hs-CRP 和 BDI 得分增加，且 DM2、高血压和高胆固醇血症的发病率更高。然而，这些因素相互交织，并独立导致认知衰退。因此，很难 pinpoint 驱动肝纤维化患者认知衰退的因果因素。

本研究的优点是芬兰成年人群的样本量大且具有全国代表性，随访期为 11 年且重复进行了认知测试，并选择了大量的混杂因素。然而，本研究也有局限性。首先，SRT 和 CRT 在随访检查中未重复进行。其次，如果使用瞬时弹性成像或活检证实的肝纤维化，将提供更可靠的结果，因为 ELF 是一种非诊断工具，可能会产生假阳性。此外，在纵向分析中，模型 3 仅有 148 名 ELF ≥9.8 的参与者，因此存在过拟合的可能性。

然而，调整后的平均值与调整较少的模型 1 和模型 2 相似。据我们所知，本研究首次证明，通过 ELF 测量的肝纤维化与言语学习、注意力和工作记忆的纵向下降存在关联。考虑到人口老龄化以及 MASLD 患病率的上升，这些发现具有重要意义。这表明未来认知障碍可能会增加，给公共卫生带来挑战。因此，开发广泛可用、具有特异性和灵敏度的筛查及诊断工具以早期检测 MASLD，以及采取高效的预防措施和治疗方案，显得尤为重要。