促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂亮丙瑞林对绝经前严重多囊肝病女性肝脏体积的影响

《Hepatology Communications》：Effects of the GnRH agonist leuprorelin on liver volume in premenopausal women with severe polycystic liver disease

　　

背景：多囊肝（PLD）的特征是肝脏内形成多个囊肿，有时会导致严重的肝肿大，并伴有相应的身体和心理社会方面的不适。目前治疗选择有限。女性性别是PLD的危险因素；雌激素补充会增加女性PLD患者的肝脏体积，而绝经后多囊肝的体积则会减小。因此，雌激素可能成为治疗靶点。

方法：在本项前瞻性、开放标签研究中，对18至45岁的严重PLD绝经前女性患者按1:1的比例随机分为直接开始使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂亮丙瑞林组（n=6）和标准治疗延迟18个月后再开始使用亮丙瑞林组（n=8）。促性腺激素释放激素激动剂（每3个月注射一次，每次11.25 mg）可降低雌激素和孕激素水平，从而诱导医源性绝经。主要结局指标为18个月时的肝脏生长速率。次要结局指标包括生活质量、绝经副作用和不良事件。当所有参与者达到18个月时进行了中期分析，因为出现了显著副作用。

结果：在直接开始使用亮丙瑞林组中，仍有半数参与者的肝脏体积继续增大，中位肝脏生长速率与标准治疗组无显著差异（分别为4.04[-4.62至6.84]与11.0[0.70?13.2]%/年，p=0.15）。重要的是，治疗后PLD相关生活质量并未改善，而绝经副作用严重，导致一名参与者提前停药。直接治疗组与标准治疗组的不良事件总数分别为38例与9例（p<0.001）。基于上述结果，研究提前终止。

结论：亮丙瑞林治疗未能逆转肝脏体积，同时伴有明显的绝经副作用和不良事件。

**引言**

多囊肝（PLD）的特征是肝脏内多个囊肿的进行性形成和增大，导致肝肿大。1 PLD可作为独立疾病存在于常染色体显性遗传性多囊肝患者中，也可作为常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）患者的肾外表现而存在。引起PLD的这些亚型患病率分别约为1:158,000和1:2,500。1–? 值得注意的是，并非所有ADPKD患者都会出现PLD。

在受累患者中，肝脏体积逐渐增大，但肝功能通常保持完好。? 与腹腔内体积增加相关，患者可能出现严重的身体和心理社会方面的不适，如反流、食欲下降、体重减轻、肌肉减少症、便秘、疼痛以及膈疝、脐疝和腹股沟疝等。1,?–1? 此外，还存在相关的肝脏特异性并发症，如囊肿出血、破裂和感染。Furthermore，巨大的腹腔体积可导致身体形象扭曲及相关心理问题。1,? 综上，这些体征和症状导致生活质量下降，其严重程度取决于肝肿大的体积。11,12

目前，已有多种手术治疗方法可用于减少肝脏体积并缓解症状（针对以肝囊肿为主要表现的患者），如囊肿硬化术和/或开窗术以及半肝切除术。迄今为止，唯一经证实具有疗效的药物是生长抑素类似物（如奥曲肽和兰瑞肽），可停止甚至逆转肝囊肿的生长。13 然而，在约40%的PLD患者中，尽管使用了这些药物，肝脏体积仍在继续增大。? 此外，并非所有患者都能耐受生长抑素类似物的治疗，因为药物相关副作用包括注射部位疼痛、心动过缓、恶心、腹部痉挛、腹泻、胆结石和胰腺炎。13,1? 对于肝脏体积大且仍在进行性增大的患者，最后的 resort 选择是肝移植，但存在相关的发病率和死亡率。因此，需要新的治疗方法来阻止PLD患者的肝脏生长。

流行病学和实验证据表明，雌激素在PLD肝囊肿的发病机制中发挥病理生理作用。女性性别是PLD最重要的危险因素，女性患者肝脏体积大于男性，且更多女性需要肝移植。1?–1? 雌激素补充已被证实可导致肝脏生长加速，2? 而绝经后雌激素水平下降时，肝脏体积有时会减小。21 体外证据表明，肝囊肿上皮细胞表达功能性雌激素受体，在ADPKD来源的细胞培养中，雌激素刺激促进囊性上皮细胞增殖，而雌激素阻断则抑制其增殖。?,1?,22–2? 这些证据导致了这样一个假说：雌激素参与PLD的病理生理过程，可能成为治疗靶点。?

为了检验这一假说，我们设计了AGAINST-PLD试验（A GnRH Agonist IN premenopausal women Study to Treat Polycystic Liver Disease的缩写），对患有严重PLD的年轻女性使用GnRH激动剂亮丙瑞林进行治疗。该药物下调垂体中的GnRH受体，最终导致雌激素和孕激素水平降低，旨在逆转肝脏生长，而医源性绝经是其固有风险。

**方法**

**研究设计与参与者**

AGAINST-PLD研究是一项研究者主导的IIb期、前瞻性、随机、开放标签临床研究，采用盲法终点分析，在荷兰3家大学医学中心（UMC Groningen、Radboudumc和Amsterdam UMC）进行。研究方案细节已先前发表。2? 试验按照国际人用药品注册技术协调会的药物临床试验质量管理规范指南以及《赫尔辛基宣言》和《伊斯坦布尔宣言》的要求实施。所有参与中心均获得了伦理批准，其中UMC Groningen机构审查委员会作为中央机构审查委员会（METC 2021/119）。所有参与者在接受任何与研究相关的操作前均签署了书面知情同意书。

患者按照纳入和排除标准进行筛查。主要纳入标准为：18至45岁的绝经前女性，肝脏体积相对于年龄异常增大（定义为在我们观察性登记注册表中特定年龄分组中PLD肝脏体积的前10%），或年龄独立的经身高校正肝脏体积（hTLV）>2.0 L/m，且多囊肝病问卷（PLD-Q）评分>30分。抗苗勒管激素（AMH）水平需>0.3 ng/mL以确保绝经前状态。患者若在研究期间使用生长抑素类似物的治疗保持稳定（未开始或停止该药物），或对该药物存在禁忌症、不耐受或证实无效，或拒绝接受该药物治疗，则可被纳入。排除标准包括（但不限于）：研究期间有生育意愿、任何（即将出现的）绝经症状、筛查前6个月内使用外源性雌激素和/或孕激素（包括口服避孕药和宫内节育器）、肾移植、以及预计在1.5年内进行肝移植或肝脏手术。

研究设计在由一名具有开展焦点小组会议经验的独立社会科学家领导的、由两位严重PLD年轻女性患者组成的焦点小组讨论后确定。

**干预措施**

研究设计为期3年，参与者按1:1的比例随机分为直接开始使用GnRH激动剂亮丙瑞林治疗组（以皮下注射方式给药，每3个月一次，剂量为11.25 mg）和标准治疗延迟开始组（即随机化后18个月开始使用亮丙瑞林）（图1）。注射由参与者本人在家自行进行或由研究人员执行，取决于参与者的偏好。亮丙瑞林在月经周期的黄体期开始使用，以避免首次给药后可能出现的雌激素和孕激素反常性升高。两组间的随机化通过在线交互式响应系统工具完成，按生长抑素类似物使用情况（是/否）和年龄（<40岁和≥40岁）进行分层。血压治疗目标控制在<130

*开放多媒体模态*

**图1**

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AGAINST-PLD研究设计。患者在直接治疗和标准治疗（18个月后）之间进行随机化。a=基线扫描。主要结局：治疗期间与未治疗期间前18个月生长速率的比较，即a、b与a、d的比较。缩写：AGAINST-PLD，A GnRH Agonist IN premenopausal women Study to Treat Polycystic Liver Disease（绝经前女性促性腺激素释放激素激动剂治疗多囊肝研究）；BL，基线；DEXA，双能X线吸收法。

**操作**

在参与医学中心的基线、第6个月和第18个月访视期间收集数据。这些数据包括人口学信息、药物使用情况、实验室检查和影像学数据。所有血浆值均使用标准实验室方法获得。总肝脏体积（TLV）和总肾脏体积通过腹部磁共振成像（MRI）测定。TLV和总肾脏体积由经过培训、对患者身份、治疗分配和研究访视顺序盲的评审人员使用自动化MRI程序进行评估。2? 测量体积经身高校正。关于TLV和总肾脏体积测量方法、准确性和精度的更详细描述已先前发表。2?,2? 补充图S1（https://links.lww.com/HC9/C504）展示了代表性MR图像，以说明疾病的严重性和体积测量方法。在同一时间点，通过双能X线吸收法（DEXA）扫描进行骨密度测量，并通过问卷评估生活质量。收集的数据使用研究电子数据捕获（REDCap）软件进行管理。

**结局指标**

主要结局指标为试验前18个月计算的肝脏生长速率（%/年），并在直接治疗组（治疗中）和标准治疗组之间进行比较（a–b与a–d，图12?）。次要结局指标包括PLD疾病严重程度的变化，使用经验证的工具评估，即PLD-Q12（评分范围0至100；评分越高表示PLD相关不适和严重程度越大）。生活质量和抑郁症状分别通过36项简版健康调查量表（SF-36，评分范围0至100；评分越高表示生活质量越好）和贝克抑郁量表II（评分范围0至63；评分越高表示抑郁症状越严重）评估。亮丙瑞林治疗的潜在绝经副作用通过绝经特异性生活质量（MENQOL）问卷测量（评分范围0至6；评分越高表示绝经相关不适越多）。此外，还监测了研究药物的耐受性和（严重）不良事件的发生情况。探索性结局指标包括研究中各时间点的hTLV差异以及两组间骨密度的变化（通过双能X线吸收法扫描的T评分评估）。此外，对ADPKD患者还评估了肾脏生长速率和体积。鉴于预期研究治疗的影响，事先决定当一半计划纳入的女性（n=18）完成一半研究（即通过第18个月时间点）时进行中期分析。

**统计分析**

样本量计算基于我们观察性队列研究的数据，该数据显示符合纳入标准的患者平均肝脏生长速率为5.8±2.8%/18个月。? 由于该特定患者群体肝脏生长速率的信息稀缺，我们保守地将标准差加倍以确保足够的检验效能。以至少停止肝脏生长为目标，设定β为80%、α为0.05，并考虑20%的脱落率，计算得出需要纳入36名患者。2? 在PLD的其他概念验证研究中，纳入的患者数量也类似。2?,2?,2?

基线特征以分类变量的数量（及百分比）和连续变量的中位数（四分位距）表示。肝脏和肾脏体积变化的主要分析采用Wilcoxon符号秩检验。为了检验主要分析的稳健性，我们使用线性混合模型进行了额外分析。在这些模型中，时间（以年为单位）与治疗组的交互项、基线经身高校正TLV、基线年龄、生长抑素类似物使用情况以及常染色体显性遗传性PLD/ADPKD状态为固定效应；时间（以年为单位）和参与者为随机效应。截距和斜率允许以非结构化协方差矩阵随机变化。使用95%置信区间和p值进行估计。由于中期分析的参与者数量有限，这些分析以方案内分析而非意向性分析进行。名义数据使用Mann-Whitney U检验进行比较。不良事件发生率分析按总不良事件数、各类别及各组进行分析，并比较直接开始治疗与标准治疗的情况。统计学显著性定义为双侧p值<0.05。所有统计分析使用R版本4.4.2和SPSS版本28.0.1.0完成。

**结果**

**研究人群**

图2显示了研究的流程图。共有16名女性接受筛查，其中2名不符合研究的纳入和排除标准。

共随机入组14名女性，其中6人被分配至直接开始亮丙瑞林治疗组，8人被分配至标准治疗组。在直接开始治疗组中，1名参与者因严重更年期症状在8个月后停药，但仍继续参加研究随访。在标准治疗组中，1名参与者因接受肝移植在12个月后退出研究。在研究期间，直接开始治疗组中有大量参与者出现不良事件。因此，预先确定的中期分析被提前进行，在14名（而非18名）参与者完成研究一半时即执行了中期分析。按方案分析在第一个研究期间（0-6个月）使用标准治疗组8名参与者和直接开始治疗组6名参与者，在第二个研究期间（6-18个月）使用标准治疗组7名参与者和直接开始治疗组5名参与者。基于该中期分析的结果，独立数据安全性监查委员会建议提前终止研究，指导委员会和机构审查委员会同意该建议。因此，本中期分析是本次研究报告的基础。在该决定作出并被告知所获得的结果后，14名参与女性中仅2人决定在临床护理框架内接受亮丙瑞林治疗，且两人均通过连续磁共振成像证实肝脏体积有所减少。

图2 研究入组及结局
缩写：AMH，抗苗勒管激素

研究人群特征

研究人群的基线特征见表1。标准治疗组与直接开始治疗组在年龄（中位数43 [四分位间距：38-45]岁 vs. 41 [39-41]岁）和体质指数（24.5 [22.9-28.0] vs. 23.7 [20.8-24.6] kg/m2）方面无差异。标准治疗组参与者的身高校正肝脏总体积略高于直接开始治疗组，但差异无统计学意义（3.87 [3.18-4.46] vs. 2.90 [2.49-3.93] L/m，p=0.23）。

表1 按治疗组划分的基线特征

亮丙瑞林 | 标准治疗（N=8） | 直接开始（N=6）
---|---|---
白人，n（%） | 6（75.0） | 5（83.3）
年龄（岁） | 43（38-45） | 41（39-41）
BMI（kg/m2） | 24.5（22.9-28.0） | 23.7（20.8-24.6）
上臂围（cm） | 25.0（22.8-27.8） | 25.0（23.3-26.5）
诊断 | |
ADPLD | 1（12.5） | 2（33.3）
ADPKD | 7（87.5） | 4（66.7）
PLD相关结局 | |
肝脏体积（L/m） | 3.87（3.18-4.46） | 2.90（2.49-3.93）
肝痛病史，n（%） | 7（87.5） | 4（66.7）
肝囊肿感染病史，n（%） | 0 | 0
肝囊肿出血病史，n（%） | 1（12.5） | 0
肝脏体积影响因素 | |
过去使用雌激素和/或孕激素，n（%） | |
口服避孕药 | 8（100） | 6（100）
含激素宫内节育器 | 5（62.5） | 2（33.3）
单侧卵巢切除，n（%） | 0 | 0
过去妊娠次数 | 8（100） | 4（66.7）
妊娠次数 | 3 [2.8-3.0] | 2 [1.8-2.0]
半肝切除术，n（%） | 0 | 0
肝囊肿抽吸和/或硬化治疗，n（%） | 0 | 2（33.3）
生长抑素类似物使用，n（%） | |
目前使用 | 2（25） | 0
过去使用 | 2（25） | 1（16.7）
从未使用 | 4（50） | 5（83.3）
生化指标 | |
抗苗勒管激素（μg/L） | 0.90（0.37-1.80） | 2.00（0.67-2.76）
LH（U/L） | 6.8（4.8-8.2） | 39.3（32.1-55.5）
雌二醇（nmol/L） | 0.28（0.23-0.32） | 0.49（0.39-0.63）
孕酮（nmol/L） | 8.60（0.18-26.0） | 43.5（15.4-55.1）
ASAT（U/L） | 22（20-29） | 32（21-46）
ALAT（U/L） | 19（12-25） | 28（23-59）
AF（U/L） | 84（67-108） | 77（55-181）
GGT（U/L） | 75（46-119） | 75（37-413）
总胆红素（μmol/L） | 14（11-23） | 15（9-20）
CA 19.9（kU/L） | 16（10-27） | 12（2-33）
PKD相关特征a | |
肾脏总体积（mL/m） | 456 [354-555] | 719 [465-1079]
eGFR（mL/min/1.73 m2） | 73.1（65.0-111） | 92.2（77.3-113）
导致PLD的基因变异，n（%） | |
PKD-1 | 2（25.0） | 0
SEC.630 | 1（16.7） |
未知 | 6（75.0） | 5（83.3）

注：变量以数量（%）或中位数及四分位间距表示。a仅包括ADPKD受试者（7 vs. 4）。
缩写：ADPKD，常染色体显性多囊肾病；ADPLD，常染色体显性多囊肝病；AF，碱性磷酸酶；BMI，体质指数；CA 19.9，糖类抗原19-9；eGFR，估算肾小球滤过率；IQI，四分位间距；IUD，宫内节育器；LH，黄体生成素；PKD，多囊肾病；PLD，多囊肝病。

肝脏增长

在所有研究期间，直接开始治疗组的平均肝脏增长率略低，但仍为正值，且与标准治疗组相比差异无统计学意义。主要终点为基线至第18个月肝脏总体积的变化率，分别为4.04（-4.62至6.84）%和11.0（0.70-13.2）%/年（差异p=0.15）（图3A和表2）。在直接开始治疗组中，6名参与者中有3名在治疗过程中肝脏总体积仍在增加。使用线性混合效应模型进行敏感性分析时获得了基本相似的结果。此外，意向性治疗分析和使用Student t检验的肝脏生长分析也显示了相似的结果（补充表S4和S1，分别为https://links.lww.com/HC9/C504）。

图3 接受直接开始（0-6个月：n=6，6-18个月：n=5）或标准治疗（0-6个月：n=8，6-18个月：n=7）亮丙瑞林治疗的严重多囊肝病绝经前女性患者身高校正肝脏总体积随时间的变化。（A）与基线相比的百分比变化。（B）身高校正肝脏总体积的绝对值变化。

表2 按治疗组划分的肝脏体积

亮丙瑞林 | 标准治疗 | 直接开始 | A | A | p
---|---|---|---|---|---
主要终点 | | | | |
肝脏增长率（%/年） | | | | |
第一个研究期间（0-6个月） | 8 | 11.6（0.83-16.5） | 6 | 0.45 | (-4.88至6.90) | 0.14
第二个研究期间（6-18个月） | 7 | 10.6（-0.74至-12.6） | 5 | 4.46a | (-5.57至8.60) | 0.27
整个研究期间（0-18个月） | 7 | 11.0（0.70-13.2） | 5 | 4.04 | (-4.62至6.84) | 0.15
线性混合效应模型（%/年，CI） | | | | |
第一个研究期间（0-6个月） | 8 | 8.02（2.49-14.1） | 6 | 0.93 | (-5.27至7.78) | 0.15
第二个研究期间（6-18个月） | 7 | 6.55b（1.36-12.1） | 5 | 1.64b | (-4.14至7.80) | 0.26
整个研究期间（0-18个月） | 8c | 7.04（2.36-12.0） | 6c | 1.21 | (-3.96至6.57) | 0.14
探索性结局 | | | | |
身高校正肝脏总体积（L/m） | | | | |
基线 | 8 | 3.87（3.18-4.46） | 6 | 2.90 | (2.49-3.93) | 0.23
6个月 | 8 | 4.17（3.20-4.65） | 6 | 2.86 | (2.53-3.87) | 0.18
18个月 | 7 | 4.51（3.24-5.21） | 5 | 3.33 | (2.52-4.18) | 0.34

注：变量以中位数（IQI，四分位间距）表示。p值使用Mann-Whitney U检验进行横断面比较计算。对于配对分析，使用Wilcoxon符号秩检验。所有患者数据完整。a第一个研究期间与第二个研究期间比较，p=0.50（标准治疗组）和p=0.89（直接开始治疗组）。b第一个研究期间与第二个研究期间比较，p=0.64（标准治疗组）和p=0.85（直接开始治疗组）。c通过线性混合效应模型估算的整个研究期间肝脏增长率，包括标准治疗组1名患者和直接开始治疗组1名患者在第一个研究期间的第一次额外测量值。
缩写：A，可用。

生活质量及治疗副作用问卷

在基线、6个月和18个月时收集了生活质量及治疗副作用问卷（PLD-Q、SF-36、Beck抑郁量表II和MENQOL）（表3和表4）。在任何时间点，直接开始治疗组与标准治疗组之间的PLD-Q评分或评分变化均无差异。同样，SF-36的躯体成分评分和精神成分评分在两组间也无差异，Beck抑郁量表II评分亦无差异。对于经MENQOL问卷评估的更年期投诉，标准治疗组与直接开始治疗组在基线的总分和任何领域特定评分上均无差异。在6个月时，直接开始治疗组的血管舒缩症状和性健康评分显著差于标准治疗组（3.33 [0.92-5.25]和1.83 [0.92-5.50] vs. 0.00 [0.00-0.00]，p=0.002和0.33 [0.00-0.75]，p=0.009）。18个月时情况亦然。观察时间趋势，直接开始治疗组的性健康评分在18个月内恶化（0.83 [0.08-3.33]，p<0.01），而标准治疗组则呈改善趋势（-0.70 [-1.80至0.00]，p=0.05）。两组间更年期相关的心理症状及其他躯体症状的绝对值或变化无显著差异（表4）。

表3 按治疗组划分的生活质量问卷结果

亮丙瑞林 | 标准治疗 | 直接开始 | A | NA | A | NA | p
---|---|---|---|---|---|---|---
PLD-Q评分 | | | | | | |
基线 | 7 | 15 | 1.7（46.5-70.7） | 6 | — | 52.5（42.8-64.2） | 0.73
6个月 | 7 | 15 | 4.0（46.0-57.6） | 5 | 1 | 50.5（46.0-71.0） | 0.88
18个月 | 7 | 15 | 2.0（48.0-55.1） | 6 | — | 47.2（38.8-58.2） | 0.45
变化（6个月与基线相比） | 6 | 2 | -2.0（-10.9至4.3） | 5 | 1 | 2.0（-6.4至10.9） | 0.54
变化（18个月与基线相比） | 6 | 2 | -1.6（-10.7至4.8） | 6 | — | -5.1（-12.1至1.1） | 0.59
SF-36评分 | | | | | | |
基线 | 6 | 2 | 5 | 1 | | |
PCS | 43.3（36.3-45.6） | 44.7（34.1-45.6） | | | | 0.79
MCS | 47.3（34.3-50.9） | 46.3（28.5-50.3） | | | | 0.93
6个月 | 6 | 2 | 6 | — | | |
PCS | 40.2（37.2-43.9） | 43.3（36.2-48.7） | | | | 0.49
MCS | 48.0（36.3-52.2） | 46.4（31.8-51.1） | | | | 0.94
18个月 | 7 | 1 | 6 | — | | |
PCS | 41.8（33.7-46.9） | 47.5（37.9-50.2） | | | | 0.45
MCS | 47.5（43.7-51.3） | 49.0（40.3-53.2） | | | | 0.73
变化（6个月与基线相比） | 4 | 4 | 5 | 1 | | |
PCS | -5.8（-10.9至-3.6） | -1.9（-4.9至1.5） | | | | 0.11
MCS | 2.6（-4.4至9.1） | -2.3（-5.6至4.5） | | | | 0.73
变化（18个月与基线相比） | 5 | 3 | 5 | 1 | | |
PCS | -3.1（-9.4至7.6） | 0.7（-1.1至4.1） | | | | 0.55
MCS | -0.06（-7.0至8.3） | 3.2（-4.8至15.4） | | | | 0.69

注：变量以中位数和四分位间距表示。p值使用Mann-Whitney U检验计算。患者数量与表2不同，因为部分患者的生活质量数据缺失（标准治疗组和直接开始治疗组在基线时分别为n=6-7和n=6-5；第6个月时为n=6-7和n=5-6；第18个月时分别为n=7和n=6）。
缩写：A，可用；MCS，精神成分总结；NA，不可用；PCS，躯体成分总结；PLD-Q，多囊肝病问卷；SF-36，简版健康状况调查。

表4 按治疗组划分的副作用问卷结果

亮丙瑞林 | 标准治疗 | 直接开始 | A | NA | A | NA | p | B | D-II | 评分 | A | NA | A | NA | p
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---
BD-II评分 | | | | | | |
基线 | 5 | 3 | 11.0（4.5-17.0） | 4 | 2 | 7.5（3.3-12.5） | 0.56
6个月 | 6 | 2 | 6.5（3.8-10.3） | 6 | — | 9.5（4.3-17.5） | 0.49
18个月 | 7 | 1 | 9.0（4.0-11.0） | 6 | 0 | 5.5（2.5-19.8） | 0.63
变化（6个月与基线相比） | 3 | 5 | 0.0（-11.0至5.0） | 4 | 2 | 0.0（-1.8至5.5） | 0.86
变化（18个月与基线相比） | 4 | 4 | 2.0（0.0-5.5） | 4 | 2 | 0.5（-7.8至2.8） | 0.34
MENQOL评分 | | | | | | |
基线 | 5 | 3 | 4 | 2 | | |
总分 | 1.38（0.41-1.88） | 0.74（0.59-0.92） | | | | 0.73
血管舒缩症状 | 0.00（0.00-0.33） | 0.50（0.00-1.00） | | | | 0.41
心理症状 | 1.57（0.14-2.36） | 1.14（0.29-1.46） | | | | 0.56
躯体症状 | 1.44（0.69-2.06） | 0.72（0.59-0.98） | | | | 0.19
性健康 | 0.00（0.00-2.33） | 0.17（0.00-1.08） | | | | 0.91
6个月 | 6 | 2 | 6 | — | | |
总分 | 0.67（0.43-1.10） | 1.79（0.77-3.49） | | | | 0.04
血管舒缩症状 | 0.00（0.00-0.00） | 3.33（0.92-5.25） | | | | 0.002
心理症状 | 0.36（0.11-1.04） | 1.36（0.36-3.54） | | | | 0.09
躯体症状 | 1.06（0.63-1.45） | 1.59（0.97-2.83） | | | | 0.24
性健康 | 0.33（0.00-0.75） | 1.83（0.92-5.50） | | | | 0.009
18个月 | 7 | 1 | 6 | — | | |
总分 | 0.86（0.38-1.48） | 1.50（0.65-3.29） | | | | 0.30
血管舒缩症状 | 0.00（0.00-0.00） | 1.30（0.00-3.92） | | | | 0.07
心理症状 | 0.71（0.43-1.71） | 0.57（0.00-3.82） | | | | 0.95
躯体症状 | 1.31（0.69-1.81） | 1.72（0.84-2.78） | | | | 0.45
性健康 | 0.00（0.00-0.00） | 2.50（0.50-4.50） | | | | 0.02
变化（18个月与基线相比） | 4 | 4 | 4 | 2 | | |
总分 | -0.19（-0.44至0.29） | 0.69（-0.44至1.77） | | | | 0.49
血管舒缩症状 | 0.00（0.00-0.00） | 0.50（-0.25至4.50） | | | | 0.69
心理症状 | 0.21（-0.61至0.39） | -0.21（-1.29至1.50） | | | | 0.69
躯体症状 | -0.16（-0.61至0.39） | 0.88（-0.28至1.38） | | | | 0.34
性健康 | -0.70（-1.8至0.00） | 0.83（0.08至3.33） | | | | 0.06

注：变量以中位数和四分位间距表示。p值使用Mann-Whitney U检验计算。患者数量与表2不同，因为部分患者的副作用问卷数据缺失（标准治疗组和直接开始治疗组在基线时分别为n=5和n=4；第6个月时为n=6；第18个月时分别为n=7和n=6）。
缩写：A，可用；BD-II，Beck抑郁量表；MENQOL，更年期特异性生活质量问卷；NA，不可用。

不良事件

不良事件列于表5。0-18个月不良事件总数在直接开始治疗组显著高于标准治疗组（38 vs. 9，p<0.001）。大多数不良事件属于更年期性质，且根据主治医师判断极可能与治疗相关，如情绪波动、注意力下降、失眠、脱发和性投诉，以及程度较轻的肌肉和关节疼痛。

表5 按治疗组划分的不良事件和严重不良事件发生率

有不良事件的患者，n（%） | 标准治疗（N=8） | 直接开始（N=6） | p
---|---|---|---
不良事件 | | |
任何不良事件 | 8（100） | 6（100） | —
不良事件总数 | 9 | 38 | —
每患者不良事件数 | 1.0（1.0-1.8） | 6.0（4.5-8.0） | <0.001
导致退出 | 0 | 1（16.7） | 0.23
病毒感染 | 2（25.0） | 2（33.3） | 0.73
胃灼热 | 1（12.5） | 2（33.3） | 0.35
肝酶升高 | 2（25.0） | 2（33.3） | 0.73
白蛋白尿 | 1（12.5） | 0 | 0.37
细菌感染 | 2（25.0） | 1（16.7） | 0.71
头痛 | 0 | 1（16.7） | 0.23
更年期症状汇总 | 0 | 5（83.4） | 0.001
情绪波动 | 0 | 3（50.0） | 0.02
注意力下降 | 0 | 4（66.7） | 0.006
肌酐升高 | 1（12.5） | 0 | 0.37
腹围增大 | 0 | 1（16.7） | 0.23
失眠 | 0 | 2（33.3） | 0.08
皮疹 | 0 | 1（16.7） | 0.23
过敏反应 | 0 | 1（16.7） | 0.23
高血压 | 0 | 2（33.3） | 0.08
腹痛 | 0 | 2（33.3） | 0.08
便秘 | 0 | 1（16.7） | 0.23
脱发 | 0 | 1（16.7） | 0.23
性投诉 | 0 | 2（33.3） | 0.08
恶心 | 0 | 1（16.7） | 0.23
注射部位水肿 | — | 1（16.7） | —
肌肉疼痛 | 0 | 1（16.7） | 0.23
关节疼痛 | 0 | 1（16.7） | 0.23
严重不良事件 | | |
任何 | 2（25.0） | 0 | 0.19
导致退出 | 0 | — | —
肝囊肿感染 | 1 | — | —
肾囊肿感染 | 1 | — | —

注：变量以数量和百分比表示。p值使用χ2检验计算。

肝脏体积

研究的探索性疗效终点是两组在不同时间点的肝脏体积差异（图3B和表2）。在直接开始治疗组中，基线肝脏体积为2.90 L/m（2.49-3.93），18个月治疗后增加至3.33 L/m（2.52-4.18）。在标准治疗组中，肝脏体积从基线的3.87 L/m（3.18-4.46）增加至18个月时的4.51 L/m（3.24-5.21）。在任何时间点两组之间均无显著差异（基线p=0.23，6个月p=0.18，18个月p=0.34）。

骨密度

在任何研究时间点，直接开始治疗组与标准治疗组之间的骨密度及双能X射线吸收法扫描测量的骨密度变化均无显著差异（补充表S2，https://links.lww.com/HC9/C504）。

ADPKD参与者的肾脏体积

在整个研究期间，ADPKD参与者的肾脏体积和肾脏增长率相当（补充表S3，https://links.lww.com/HC9/C504）。未发现显著差异。

其他结局

所有参与女性在基线和随访期间的抗苗勒管激素浓度均符合绝经前的水平。在基线时两组间的LH、雌二醇和孕酮存在显著差异（表1和补充表S5，https://links.lww.com/HC9/C504）。这是由于研究方案中的偶然缺陷所致——要求亮丙瑞林在月经周期的黄体期开始使用。在这些女性中，基线访视（即抽血评估激素的时间）总是在月经周期的这一特定阶段进行，而对照组女性的基线访视和抽血则独立于月经周期安排。更重要的是，补充表S5（https://links.lww.com/HC9/C504）还显示，在治疗过程中雌二醇和孕酮急剧下降，与该药物的预期作用机制一致。对照组未观察到此类效应。

肝功能检查值、体质指数和上臂围的数据见表1和补充表S6、S7（https://links.lww.com/HC9/C504）。在基线和研究过程中，两组间这些结局指标无显著差异。

值得注意的是，标准治疗组中有2名参与者接受了生长抑素类似物治疗。

排除这2名患者数据后，结果基本相似，仍然不具有统计学显著性。

讨论

PLD患者可能出现严重且进行性肝肿大，伴随身体和心理社会方面的不适。该疾病的治疗选择有限。在这项前瞻性研究中，严重PLD的绝经前女性接受GnRH激动剂亮丙瑞林治疗，最长持续18个月。本次中期分析结果显示，尽管接受治疗，平均总肝体积（TLV）仍在增加，在第18个月仍在接受治疗的6名参与者中，有3人出现肝体积增大。相应地，根据PLD-Q和SF-36问卷测量，亮丙瑞林未能改善与肝体积相关的症状；相反，与标准治疗组相比，使用此药物报告了更多且更严重的绝经副作用和不良事件。这些发现导致该研究被终止。

关于女性性激素对PLD患者肝体积影响的相关文献较为匮乏。Sherstha等人20进行的一项前瞻性观察研究发现，与8名肝体积减小的对照组相比，11名绝经后PLD患者雌激素补充后肝体积增大。20此外，van Aerts等人30的一项横断面研究表明，暴露于含雌激素口服避孕药的历史与绝经前PLD女性肝体积增大相关。这些作者发现，与未暴露于避孕药的PLD患者相比，每10年暴露使肝体积（hTLV）高出15.5%。尽管已知妊娠期间内源性雌激素水平升高，但妊娠次数对PLD严重程度的影响尚未发现。31另一方面，Bazojoo等人32较大规模的研究描述了16名常染色体显性多囊肾病（ADPKD）女性在妊娠后肝体积及囊肿体积增长率增加。尽管妊娠的影响存在，绝经后PLD女性肝体积通常会减小。7,21综上所述，这些研究表明雌激素在绝经前PLD患者肝体积增长的病理生理过程中可能具有有害作用。这为以下假设提供了依据：通过抑制雌激素和孕激素的产生诱导绝经前状态可能对此类女性有益。GnRH类似物（如亮丙瑞林）已知能下调垂体-卵巢功能，导致雌激素、孕激素及其他女性激素的产生停止。33,34选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬和雷洛昔芬）可能是抑制雌激素活性的替代治疗方案。然而，这些药物可根据周围组织环境，在α和β雌激素受体上表现为激动剂或拮抗剂。35,36由于亮丙瑞林对雌激素活性的抑制作用更可预测，本研究中选用亮丙瑞林而非选择性雌激素受体调节剂。总体而言，亮丙瑞林耐受性良好，常用于治疗子宫内膜异位症或雌激素受体阳性乳腺癌。33,37

与我们关于肝脏生长的假设一致，我们发现GnRH激动剂亮丙瑞林治疗后肝体积增加幅度较小。然而，两组之间的差异并未达到统计学显著性。这可能与本次中期分析的纳入参与者数量少于原计划总数有关，导致统计效力有限。因此，不能排除其对肝脏生长的抑制作用；然而需要注意的是，治疗组平均肝体积仍在增加，6名参与者中有3人在治疗期间肝体积年增长率仍达3%至7%。这些数据表明，雌激素在PLD病理生理过程中的作用可能需要重新评估，因为其似乎并非囊肿生长的唯一驱动因素。

亮丙瑞林对肝脏生长任何潜在的抑制作用，必须结合其对肝体积相关症状的可能有益影响以及诱导绝经可能带来的负面影响进行综合评估。尽管已预期会出现绝经副作用，但参与者感受到的严重程度超出了我们的预期以及参与准备阶段焦点小组讨论的女性的预判。我们未观察到腹内体积相关症状减少或根据SF-36测量的总体生活质量改善的趋势。相反，MENQOL问卷测量的绝经相关血管舒缩症状和性健康方面出现显著负面影响，不良事件也增加。这导致1名女性提前停止治疗，而在数据安全性监察委员会建议终止研究后，仅14名参与女性中有2人选择继续接受亮丙瑞林临床护理。

本研究的主要局限性如前所述，由于研究提前终止，样本量小导致统计效力不足。此外，18个月的随访可能不足以测量治疗带来的生活质量改善。本研究的优势在于，这是第一项在随机对照环境中测试雌激素在PLD治疗中作用的干预研究。研究设计在咨询了由PLD患者组成的焦点小组后制定，由多学科团队执行，包括肝病学家、肾内科医生和妇科医生。此外，研究设计已根据亮丙瑞林的作用机制进行调整，该药物会过度刺激下丘脑产生GnRH，仅在数周后才会产生脱敏作用。为排除GnRH短期升高的影响，肝体积变化不仅从基线评估至第18个月，还分别评估了基线至第6个月及第6个月至第18个月的变化。

总之，我们未发现GnRH激动剂亮丙瑞林对绝经前大囊型多囊肝女性肝脏生长的抑制作用。本研究总体治疗效果有限，尽管接受治疗，平均肝体积仍在增加。此外，我们注意到治疗负担沉重，表现为绝经相关症状和其他不良事件。这些发现共同导致研究提前终止。