阿尼鲁单抗在墨西哥系统性红斑狼疮患者中的真实世界证据：一项多中心观察性研究

《JCR: Journal of Clinical Rheumatology》：Real-world Evidence of Anifrolumab Use in Mexican Patients With Systemic Lupus Erythematosus: A Multicenter Observational Study

　　

# 背景

阿尼鲁单抗是一种针对I型干扰素受体亚单位1（IFNAR1）的单克隆抗体，可阻断与系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中关键炎症过程相关的干扰素信号通路。该药物在墨西哥人群中的具体应用此前尚未经过评估，因此本研究旨在评估阿尼鲁单抗治疗对墨西哥中重度SLE患者糖皮质激素使用的改善作用。

## 方法

本研究于2024年9月至2025年5月开展，采用多中心、观察性病历回顾研究设计，纳入接受阿尼鲁单抗治疗6个月的墨西哥中重度SLE患者。主要终点为疾病控制状态和缓解状态，分别由低疾病活动状态（LLDAS）标准和SLE缓解定义（DORIS）标准界定。次要终点包括泼尼松使用量的变化、免疫学指标（抗dsDNA抗体及补体C3、C4水平）以及血液学参数的变化。

## 结果

共纳入17例患者。治疗开始时平均泼尼松剂量为23.0±18.0 mg，至第3个月显著降低至5.0±3.0 mg（p=0.001），至第6个月进一步降低至2.5±2.5 mg（p<0.001）。约41%的患者在治疗6个月后完全停用泼尼松。总计62.5%的患者在第3个月达到LLDAS（p=0.008），而43.8%的患者在第6个月通过DORIS标准达到临床缓解（p=0.023），37.5%达到完全缓解（p=0.041）。

## 结论

使用阿尼鲁单抗治疗6个月可显著降低SLE疾病活动度，改善免疫学参数，减少糖皮质激素使用量，表现为实现LLDAS和DORIS等治疗目标。

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# 背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，可损害多个器官（尤其是肾脏和心脏），全球约有340万人受累，主要影响50岁以下女性。1,2 在墨西哥，SLE是10至54岁女性死亡的主要原因之一。3 近年来，SLE患者的预后和预期寿命得到了显著改善，主要得益于糖皮质激素与免疫抑制剂的联合治疗；然而，这种治疗通常伴随副作用。4 目前，单克隆抗体疗法在控制中重度SLE方面相较于传统疗法已显示出令人鼓舞的结果，可实现缓解、降低狼疮活动度并改善生活质量。5,6 阿尼鲁单抗是一种针对I型干扰素受体亚单位1（IFNAR1）的单克隆抗体，可阻断干扰素信号通路，该通路与SLE发病机制中的关键炎症过程相关。7 近期临床试验已证明其有效，可减少疾病活动度和糖皮质激素使用量。8 尽管阿尼鲁单抗已在多个国家获批，但其在墨西哥人群中的应用尚未得到广泛评估。

本研究旨在评估阿尼鲁单抗治疗对疾病控制和缓解（分别由LLDAS和DORIS标准界定）的影响，以及墨西哥SLE患者泼尼松使用量、免疫学指标（抗dsDNA抗体及补体蛋白C3和C4水平）和血液学参数的变化。

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# 方法

## 患者选择与研究设计

本研究为真实世界、多中心、观察性病历回顾研究，于2024年9月至2025年5月开展。纳入标准为：基于欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）标准的墨西哥混血中重度SLE患者（研究启动时SLEDAI-2K≥4分）、抗双链DNA（anti-dsDNA）检测结果阳性、接受活动性SLE系统治疗，且接受阿尼鲁单抗治疗6个月（2024年9月至2025年3月）。数据采集（病历回顾）于2025年3月至5月进行。纳入SLEDAI-2K=4且伴重度关节炎的患者，前提是符合其他标准。重度关节炎根据不列颠群岛狼疮评估组2004（BILAG-2004）A级标准定义：9 在至少2个关节观察到活动性滑膜炎，伴明显功能活动范围丧失和日常基本活动显著受损，且在先前4周内多数天数存在。排除标准为：治疗开始时存在潜伏或临床活动的严重感染者、有重度活动性狼疮肾炎病史者、重度神经精神活动者或接受过其他研究产品治疗者。

## 伦理学

本研究经研究伦理委员会批准（批准编号：2025-EXT-953），并按照《赫尔辛基宣言》原则开展。

## 实验室检查结果与疾病活动度评估

我们回顾了间接免疫荧光法检测的阳性抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）结果、透射比浊法检测的补体蛋白C3和C4，以及白细胞（中性粒细胞和总淋巴细胞计数）、血红蛋白（Hb）、红细胞压积、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）和血小板计数。

疾病活动度在研究开始时及治疗的第1、3、6个月使用SLE疾病活动度指数2000（SLEDAI-2K）进行评估。

## LLDAS和DORIS临床终点评估

为评估阿尼鲁单抗的治疗效果，我们选择了狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和SLE缓解定义（DORIS）作为临床终点，依据Parra-Sánchez等人报告的标准。10 对于LLDAS，我们要求SLEDAI-2K≤4且无主要器官系统活动，医师整体评估（PGA）≤1，泼尼松使用量≤7.5 mg/天，以及标准剂量的免疫抑制剂（如甲氨蝶呤和抗疟药物）。DORIS评估分为临床缓解和完全缓解。临床缓解定义为临床SLEDAI-2K评分为0，泼尼松使用量≤5 mg/天，PGA<0.5；完全缓解则定义为在上述相同参数条件下泼尼松使用量等于0。两种情况均允许稳定剂量的免疫抑制剂（包括生物制剂）。

## 统计分析

统计分析使用GraphPad Prism 6.0版（GraphPad Software，波士顿，马萨诸塞州）进行。连续变量以均数±标准差表示，并附95%置信区间；分类变量以频数和百分比表示。连续变量使用Shapiro-Wilk检验根据正态性标准进行分类，并采用单向ANOVA或Kruskal-Wallis检验进行比较，具体取决于数据分布。P值<0.05被认为具有统计学意义。多重比较时，单向ANOVA采用Tukey事后检验，Kruskal-Wallis检验采用Dunn检验。我们使用McNemar检验比较治疗第1、3、6个月达到LLDAS和DORIS的患者比例，显著性水平为0.05。

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# 结果

## 研究人群与临床数据

共纳入17例患者，其中女性16例（94%），男性1例（6%），平均年龄41.2±13.5岁，基线EULAR/ACR评分为15.8±6.2分。根据所收集的实验室数据，治疗1个月后MCH较基线值增加，差异具有统计学意义（33.4 vs. 27.9 pg；Kruskal-Wallis，p=0.023；事后Dunn检验）。同样，总淋巴细胞计数从基线的1.0×10?/L显著增加至第1个月的2.2×10?/L（Kruskal-Wallis，p=0.015；事后Dunn检验），随后在第6个月略有下降（1.7×10?/L）。

血清C3水平从基线的78.1 mg/dL显著增加至第6个月的102 mg/dL（ANOVA，F(3, 56)=3.024，p=0.036，事后Tukey检验）。血清C4补体水平无统计学显著变化。相反，anti-dsDNA抗体水平升高的患者比例从基线的58.8%下降至治疗6个月后的29.4%。详细的基线和随访实验室参数汇总于补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/RHU/A994。

## 泼尼松使用量与记录的不良事件

基线时平均泼尼松剂量为23.0±18.0 mg/天。该剂量在第3个月显著下降至5.0±3.0 mg/天（p=0.001），第6个月达到2.5±2.5 mg/天（p<0.001）。此外，41.2%的患者在治疗6个月后完全停用泼尼松治疗。

研究中报告的唯一不良事件为轻度头痛和一例带状疱疹感染。

## 治疗目标与缓解诱导

治疗前平均SLEDAI-2K评分为11.7±5.9分，治疗第1个月下降至4.5±2.5，3个月后为3.5±2.5，随访结束时为2.6±3.3。ANOVA显示各治疗时点间存在统计学显著差异（F(3, 62)=19.35，p<0.001）。事后Tukey检验显示与基线相比SLEDAI-2K评分显著降低。

对于LLDAS，达到治疗目标的患者比例在第3个月（62.5%，p=0.008）和第6个月（81.3%，p=0.001）较基线比例（7.9%）增加。根据DORIS标准，与治疗第6个月相比，基线时（均为0%）达到临床缓解（43.8%，p=0.023）和完全缓解（37.5%，p=0.041）的患者比例均出现统计学显著增加（图1）。

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**图1** 治疗6个月阿尼鲁单抗的中重度患者达到LLDAS和DORIS治疗目标的比例。数据表示达到治疗目标的患者比例与基线的比较，使用McNemar检验分析，显著性水平为\*p<0.05，\*\*p<0.01，\*\*\*p<0.001。

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# 讨论

自2021年获得FDA批准以来，阿尼鲁单抗在中重度SLE患者中的应用不断扩展，尤其在近年来，多项临床试验均报告了良好结果。本研究的结果通过在墨西哥SLE患者中展示疾病活动度统计学显著降低、免疫学参数改善和糖激素使用量大幅减少，进一步证实了阿尼鲁单抗的疗效。这些结果与TULIP 1和2临床试验（使用干扰素通路阻断治疗狼疮）一致，在TULIP试验中，阿尼鲁单抗组的临床应答率高于安慰剂组，尤其是在I型干扰素遗传特征升高的患者中。8,11 此外，其他研究报告称，接受阿尼鲁单抗治疗的皮肤型SLE患者在治疗开始后2个月内即进入临床缓解，并在停药后最多维持缓解2个月，提示该治疗可能在停药后提供长期保护。12

我们观察到糖皮质激素使用量从治疗第3个月开始显著减少，这与Jayne等人13在一项随机2期临床试验中报告的结果一致，该研究中平均日剂量从20 mg/天降至7.5 mg/天。同样，TULIP-1和TULIP-2试验数据的事后分析显示，第52周时泼尼松剂量维持在10 mg/天。这一趋势可能存在种族成分，在亚洲裔患者中更为普遍，而在拉丁裔或欧洲裔中则较少见。14 本研究的结果代表了来自一小群混血墨西哥患者的初步真实世界证据。先前的临床试验描述了治疗应答与干扰素特征之间的关联。我们在当前队列中未对此进行评估，需要更大规模的、前瞻性研究、纳入更多患者来确认这一关系。

本研究报告头痛和一例带状疱疹感染为唯一不良事件，与已有关于9.7%至11.4%的阿尼鲁单抗治疗患者经历不良事件的报告一致，主要为带状疱疹感染（6.4%）和非机会性严重感染（9.7%）。14 其他研究指出最常见的不良事件包括鼻咽炎（9.7%）、尿路感染（8.5%）和上呼吸道感染（8.3%）。15 根据TULIP试验结果，这些不良事件在治疗第一年内随时间推移而减少。8,11 需要更大规模人群研究来确定不良事件是否与阿尼鲁单抗治疗相关。

缓解和低疾病活动度是SLE治疗的主要目标，分别根据DORIS和LLDAS标准定义。我们纳入的患者在治疗第3个月达到LLDAS，临床缓解和完全缓解在第6个月达到，这与ADDRESS-II临床试验的报告显示在第24周达到LLDAS和第27周达到临床缓解有所不同。16

尽管本研究纳入的患者数量有限，但结果令人鼓舞，提示阿尼鲁单抗作为墨西哥人群的治疗选择具有潜在疗效和可接受的安全性，该人群的相关疗效信息十分稀缺。需要进行更大样本量和长期随访的前瞻性研究以确认这些发现并更准确地评估其影响。

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# 结论

在墨西哥中重度SLE患者中使用阿尼鲁单抗治疗6个月与疾病活动度统计学显著降低、免疫学参数改善和糖皮质激素使用量减少相关。此外，相当比例的患者达到了LLDAS和DORIS等治疗目标。这些结果提示阿尼鲁单抗在墨西哥人群中具有潜在疗效和可接受的安全性。