《Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports》：Breast Carcinoma With Features of Both Solid Papillary Carcinoma and Invasive Lobular Carcinoma: Diagnostic Challenges and Considerations
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实性乳头状癌（SPC）是少见的乳腺肿瘤，被列为乳头状肿瘤的独立实体，迄今其病因学和病理生理学尚未明确。无浸润的SPC按导管原位癌（DCIS）的一种形式治疗和管理；当存在浸润时，导管癌和小叶癌均可作为浸润成分出现。本病例报告报告一例同时具有SPC和浸润性小叶癌（
实性乳头状癌（SPC）是少见的乳腺肿瘤，被列为乳头状肿瘤的独立实体，迄今其病因学和病理生理学尚未明确。无浸润的SPC按导管原位癌（DCIS）的一种形式治疗和管理；当存在浸润时，导管癌和小叶癌均可作为浸润成分出现。本病例报告报告一例同时具有SPC和浸润性小叶癌（ILC）特征的乳腺肿瘤。无论采用哪一种诊断，该肿瘤均具有文献尚未报道的异常形态学和免疫表型特征。研究人员对这两种实体之间的鉴别诊断进行了回顾和讨论。随着越来越多具有SPC样形态并显示小叶分化的病例被报道，这些病例应归类为SPC还是ILC值得进一步讨论和研究。研究人员希望启发进一步研究和探索：仅凭实性乳头状形态是否足以诊断SPC，并建议在怀疑小叶分化时常规进行免疫组织化学染色（IHC），以避免误诊和肿瘤分期下调。
研究背景：实性乳头状癌（SPC，solid papillary carcinoma，一种少见的低级别乳头状乳腺肿瘤）约占全部乳腺癌的1%，多见于绝经后女性，中位年龄73岁，生长缓慢。影像学常表现为低回声或异质性、实性、分叶且多边界清楚的肿块；组织学上由边界清楚、膨胀性细胞结节构成，结节内可见纤细纤维血管芯，细胞低级别，低倍呈“流水样”结构，常围绕纤维血管芯呈栅栏状排列，并可见胞内或细胞外黏液及神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation）。无浸润SPC按导管原位癌（DCIS，ductal carcinoma in situ）的一种形式治疗和管理，不论结节周边是否存在肌上皮细胞层；存在浸润时，浸润成分可为导管癌、小叶癌或黏液癌等。SPC的鉴别诊断包括包裹性乳头状癌、小叶原位癌（LCIS）、黏液/胶样癌、非特殊型浸润性导管癌、浸润性小叶癌（ILC，invasive lobular carcinoma）及神经内分泌癌。目前WHO肿瘤分类第5版将SPC列为乳头状肿瘤的独立实体，但其病因和病理生理尚不明确；少数原位SPC发生远处转移的报道使临床管理仍有争议。当肿瘤同时显示SPC和ILC特征时，形态学与免疫表型重叠可造成诊断困难，若将伴小叶分化的结节性病变误诊为SPC，可能导致肿瘤分期不足。为此，研究人员报告一例兼具SPC与ILC特征的乳腺肿瘤并进行文献复习，探讨实性乳头状形态是否足以诊断SPC以及是否应常规行小叶分化相关IHC。
关键技术方法：采用单病例观察与文献复习。病例来源为51岁Hispanic女性右乳BI-RADS 4病灶，左乳有非典型导管增生（ADH）和非典型小叶增生（ALH）史。行乳腺X线和超声评估、空心针穿刺活检及右乳部分切除术；对切除标本行苏木精-伊红（H&E）形态学评估，并行IHC检测p63、INSM1、synaptophysin、chromogranin、E-cadherin和beta-catenin；结合形态学与免疫表型进行SPC与ILC鉴别，并复习相关文献。
研究结果：
Case presentation：患者51岁Hispanic女性，有左乳ADH和ALH史；常规筛查发现右乳8点距乳头7 cm不规则低回声、边界清楚肿块，内部有血流和后影，大小1.1 cm×0.8 cm×1.0 cm，BI-RADS 4。空心针活检示激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌，形态与IHC兼具ILC和SPC特征；行右乳部分切除。切除标本显示SPC样边界清楚、部分包膜、膨胀性实性上皮增生，纤维血管芯不明显；周边见锯齿状不规则浸润结节、促纤维增生反应及单行和条索状细胞浸润。高倍见细胞单调、小至中等、核圆至卵圆、胞质嗜酸性颗粒状。结节和浸润周边均未见肌上皮细胞，p63阴性。肿瘤细胞INSM1和synaptophysin阳性、chromogranin阴性；E-cadherin缺失，beta-catenin膜表达缺失至减弱，提示小叶分化。结论：该肿瘤同时具备SPC和ILC的形态及免疫表型。
Features of SPC：SPC的特征为多个边界清楚结节内细胞增殖，似扩张导管；细胞围绕纤细玻璃样变纤维血管芯呈栅栏状排列，低倍呈“流水样”结构，细胞低级别，常见胞内或细胞外黏液和神经内分泌分化；chromogranin和synaptophysin约半数病例阳性。本例结节状、乳头状结构、低级别细胞形态及INSM1/synaptophysin阳性符合SPC。
Differentiation between SPC with invasion and ILC：结节和乳头状结构、低级别形态及神经内分泌标志支持SPC；但单调细胞形态、浸润细胞单行生长及结节和浸润成分均失去E-cadherin和beta-catenin膜表达支持ILC。文献报道ILC可有实性乳头状生长方式，约十例具乳头状特征的ILC被报道，其实性乳头状区与经典小叶癌区有相似CDH1突变和拷贝数改变；无神经内分泌分化及与经典小叶癌局灶融合有助于鉴别。本例INSM1/synaptophysin阳性倾向SPC，但ILC可有10%～50%神经内分泌分化，且伴神经内分泌分化的ILC可chromogranin A阴性而其他标志阳性，故chromogranin阴性又倾向ILC。文献中SPC伴浸润性小叶癌时E-cadherin仅浸润性小叶成分缺失、原位SPC成分保留；本例结节和浸润成分均缺失，更符合实性乳头状变异型ILC。原位SPC伴小叶形态和免疫表型极罕见，文献仅见1例；E-cadherin在典型SPC中不常规检测，可能低估此类病例。
In situ or invasive?：若存在明确浸润成分，SPC浸润与实性乳头状变异型ILC的鉴别对分期可能不关键；若肿瘤以结节为主、浸润很少或无浸润，则诊断SPC原位癌抑或实性乳头状变异型ILC会显著改变分期。纯结节、边界清楚的SPC按乳头状DCIS特殊亚型处理，不论结节周边是否有肌上皮细胞层。E-cadherin缺失是否应挑战SPC诊断、尤其无肌上皮细胞时，值得讨论；目前E-cadherin缺失不被视为SPC不相容，罕有原位SPC伴小叶分化报道。无肌上皮细胞且细胞黏附受损时，肿瘤行为是否仍为原位癌需研究。将此类肿瘤整体诊断为SPC伴或不伴ILC而非ILC可造成错误分期；文献少数原位SPC发生转移，其病变成分是否为小叶上皮值得明确，故建议对实性乳头状生长病变常规行E-cadherin等导管性质确认。
Separate entity or just a growth pattern?：文献显示实性乳头状生长病变可伴小叶分化，伴或不伴浸润；其是否具有不同于既定SPC的病理和临床行为尚不确定。作者建议诊断SPC前行E-cadherin或beta-catenin等小叶分化IHC以排除ILC，而非仅凭形态诊断。WHO第5版仍将SPC列为乳头状导管肿瘤独立实体；随着更多SPC伴小叶分化病例被报道，实性乳头状形态可能需要被认识为一种生长模式，而非某一实体的诊断特征。
讨论总结：文章以一例形态和免疫表型重叠的乳腺肿瘤说明，SPC与ILC的鉴别不能仅依赖结节状或乳头状结构，神经内分泌标志亦存在重叠；E-cadherin和beta-catenin在小叶分化识别及避免分期不足中关键。作者主张将实性乳头状形态视为生长模式，并在怀疑小叶分化时常规行IHC。
研究结论（Conclusions）翻译：本文报告一例同时具有SPC和ILC重叠特征的独特乳腺肿瘤。无论采用哪一种诊断，该肿瘤均表现出文献尚未报道的异常特征。本研究进一步提供证据表明，SPC代表乳腺癌的一种特殊生长模式，可伴导管分化和小叶分化。为改善患者管理，研究人员建议将实性乳头状形态识别为一种独特的生长模式，而非仅凭形态学诊断的特定实体。建议常规进行小叶分化的免疫组织化学染色（IHC），以避免误诊和肿瘤分期下调。由于类似本例的病变罕见，仍需持续研究和讨论以更好地理解这一独特肿瘤。
