《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Development and validation of a machine learning-based model for predicting amputation risk in patients with lower extremity arterial disease and diabetes
编辑推荐：
背景：下肢动脉疾病（lower extremity arterial disease, LEAD）合并糖尿病患者面临显著截肢风险。截肢前死亡作为关键竞争事件，会扭曲风险估计。针对该人群的经过验证的个性化预测工具仍稀缺，阻碍精准临床干预。本研究旨在开发并验证两种
背景：下肢动脉疾病（lower extremity arterial disease, LEAD）合并糖尿病患者面临显著截肢风险。截肢前死亡作为关键竞争事件，会扭曲风险估计。针对该人群的经过验证的个性化预测工具仍稀缺，阻碍精准临床干预。本研究旨在开发并验证两种互补的可解释模型，用于预测LEAD合并糖尿病患者12个月截肢风险，以支持临床决策。方法：这项回顾性多中心研究纳入来自四家中国医院的1,919例LEAD合并糖尿病患者（2018年1月至2024年9月），随访截至2025年9月。主要结局为12个月截肢（大截肢或小截肢）。模型构建前，通过LASSO回归、随机森林分类器和Boruta算法筛选候选预测因子。随后训练十种机器学习算法，并通过区分度和校准指标进行评估。应用SHapley加性解释（SHapley Additive Explanations, SHAP）进行可解释性分析。使用相同筛选预测因子集构建Fine-Gray竞争风险回归模型。结果：患者分为训练（n = 967）、内部验证（n = 414）和外部验证（n = 538）队列。12个月截肢率为14.0%。中位随访12个月；平均年龄72.7 ± 9.5岁，65.7%为男性。最佳GraBoost模型在内部验证中AUC = 0.860，外部验证AUC = 0.828，纳入14个临床预测因子，包括：Rutherford分级、经济负担、年龄、Barthel指数、糖尿病足、他汀、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、中性粒细胞（neutrophil, NEUT）、居住地、前白蛋白（prealbumin, PALB）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、体重指数（body mass index, BMI）分类和创面。SHAP显示，较高Rutherford分级、较低Barthel指数、较年轻年龄、创面、糖尿病足，以及升高的FIB、APTT、CRP、NEUT与较高截肢风险相关。城市居住、正常BMI分类、较低经济负担、他汀使用和较高PALB具有保护作用。共享预测因子在GraBoost和Fine-Gray模型中显示一致的方向性效应。构建了双模型网络计算器用于风险评估。结论：研究人员开发并验证了互补的可解释GraBoost机器学习和Fine-Gray竞争风险模型，用于12个月截肢风险。双模型网络计算器可能帮助临床医生识别高风险患者并指导临床管理。
论文解读
一、研究背景与问题
下肢动脉疾病（lower extremity arterial disease, LEAD）是由动脉粥样硬化引起的慢性血管病，表现为下肢动脉狭窄或闭塞。糖尿病（diabetes）是LEAD发生和进展的重要危险因素，慢性高血糖诱导血管内皮损伤和炎症反应，加速内膜斑块形成，进而促进动脉壁硬化、狭窄或闭塞。糖尿病患者LEAD发生率较非糖尿病者高4倍，合并LEAD后截肢率为13%–48%，死亡率达23%–52%。对该人群进行早期、准确的风险预测，对精准管理十分关键。然而，截肢前死亡可能先于截肢发生，构成竞争事件（competing event），会干扰截肢风险的准确估计。机器学习（machine learning, ML）已用于临床预测建模，现有研究多集中于单一疾病人群，如糖尿病足截肢或LEAD截肢；针对LEAD合并糖尿病共病人群，尚无经过验证的截肢风险预测模型，现有研究多限于风险因素识别。二元分类ML模型可输出直观风险并通过SHAP提供个体解释，但不显式处理截肢前死亡竞争事件；竞争风险生存分析可处理竞争事件，却个体可解释性有限且多依赖列线图。因此，研究人员拟整合两种策略，开发并验证互补可解释模型。
二、关键技术方法
研究人员开展多中心回顾性队列研究，纳入四家中国医院2018年1月至2024年9月LEAD合并糖尿病患者，随访截至2025年9月。训练队列来自成都三家医院血管外科，按70%和30%分为训练与内部验证；外部队列来自西南医科大学附属医院血管外科。主要终点为12个月截肢（大截肢或小截肢），截肢前死亡为竞争事件。采用LASSO回归、随机森林分类器和Boruta算法筛选预测因子，至少两种方法保留者进入建模；训练十种ML算法，以区分度和校准评估；构建Fine-Gray竞争风险回归模型；应用SHAP解释；用Shiny构建双模型网络计算器。
三、研究结果
3.1 临床特征
共纳入1,919例，训练967例、内部验证414例、外部验证538例。12个月截肢269例（14.0%），三队列分别为14.6%、13.3%和13.6%；截肢前死亡118例（6.1%），删失1,532例（79.8%）。平均年龄72.7 ± 9.5岁，男性65.7%。失访患者与总体在多数基线变量上差异显著，提示非随机失访和潜在选择偏倚。
3.2 预测因子选择
初始分析48个候选变量。在训练队列中采用LASSO、随机森林和Boruta筛选；至少两个算法识别的预测因子保留，最终得到14个预测因子：Rutherford分级、经济负担、年龄、Barthel指数、糖尿病足、他汀、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、中性粒细胞（neutrophil, NEUT）、居住地、前白蛋白（prealbumin, PALB）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、体重指数（body mass index, BMI）分类和创面。相同14个预测因子用于后续二元机器学习和竞争风险模型。
3.3 机器学习模型
十种算法包括随机森林、逻辑回归、决策树、朴素贝叶斯、人工神经网络、K近邻、XGBoost、GraBoost、CatBoost和LGBM，经超参数调优和分层五折交叉验证。内部验证中，GraBoost获得最高曲线下面积（area under the curve, AUC）0.860，准确度0.787、精确度0.801、召回0.763、F1分数0.782、特异度0.811、对数损失0.481、马修斯相关系数（matthews correlation coefficient, MCC）0.574，Brier分数0.156为十种模型最低。外部验证中GraBoost保持AUC = 0.828，准确度0.760、精确度0.800、F1分数0.695、MCC = 0.525、特异度0.826、对数损失0.540。DeLong检验显示GraBoost与多数模型AUC差异显著；尽管部分提升算法AUC相近，GraBoost的Brier分数最小，校准更佳，且从内部到外部验证性能下降有限，支持其抗过拟合。研究人员将GraBoost确定为12个月截肢风险的首选模型。
3.4 Fine-Gray竞争风险模型
使用同一14个预测因子在训练队列构建Fine-Gray竞争风险回归模型，12个月截肢为索引事件，截肢前全因死亡为竞争事件。12个月时间依赖AUC在训练、内部验证和外部验证分别为0.762、0.711和0.811；Brier分数分别为0.092、0.106和0.085。3、6、12个月校准曲线显示预测累积发生率与观察截肢概率在风险层间一致。三队列12个月截肢累积发生率函数曲线经Gray检验无显著差异（p = 0.722）。基于Fine-Gray模型的列线图可给出个体3、6、12个月预测累积截肢发生率。
3.5 变量重要性和变量解释
SHAP解释显示，Rutherford分级预测影响最强，其次为经济负担和年龄；Barthel指数、糖尿病足、他汀、FIB、NEUT、居住地和PALB中等；CRP、APTT、BMI分类和创面相对较弱。较高Rutherford分级、较低Barthel指数、较年轻年龄、创面、糖尿病足以及FIB、APTT、CRP、NEUT升高与截肢风险增加相关；城市居住、较低经济负担、正常BMI范围和他汀使用与截肢率降低相关；较高PALB为保护因素。Fine-Gray列线图对14个预测因子赋分，形成与SHAP互补的可解释性。
3.6 网络计算器实施
研究人员将二元GraBoost模型和Fine-Gray竞争风险回归模型整合部署于Shiny网络平台，网址为https://tanglu.shinyapps.io/AmputationRisk/。界面左侧输入分类和连续预测因子，触发“Calculate Risk”后右侧实时输出两个框架的12个月截肢风险估计。该工具提供双框架风险信息，辅助个体化临床决策。
四、讨论总结
原文讨论指出，本队列12个月截肢率14.0%，位于既往LEAD合并糖尿病人群13%–48%范围内。现有截肢风险模型多来自糖尿病足或LEAD人群，且常依赖Cox回归；针对LEAD合并糖尿病共病人群的外部验证工具较少。Li et al.报道的XGBoost模型AUC达0.880，但需要基层不常规可用的新型生物标志物，限制实施。本研究先通过文献收集75个候选风险因素，按临床可及性和数据完整性筛选至48个，再由三种互补方法筛出14个共识预测因子，训练十种ML算法并进行内外验证。GraBoost表现出较好区分度和校准，外部验证支持稳定性和泛化性。除二元GraBoost外，研究人员构建Fine-Gray竞争风险模型以处理截肢前死亡竞争事件，估计截肢亚分布累积发生率，更贴近真实临床。14个预测因子均为常规临床指标，便于不同层级医院测量。SHAP用于解释模型，网络计算器同时嵌入两种模型，可给出双重风险估计。
讨论解释部分：Rutherford分级和Barthel指数为核心预测因子，较高Rutherford分级和较低Barthel指数与截肢风险增加相关；Rutherford分级是评估LEAD严重程度的金标准，R4（静息痛）、R5（组织丢失）、R6（大面积组织丢失）提示严重肢体缺血。较低Barthel指数反映日常生活依赖，可能通过延迟发现足部创伤、活动受限和慢性病自我管理受损增加风险。社会人口学方面，原文在已诊断LEAD合并糖尿病人群中观察到较年轻年龄与12个月截肢风险升高相关，且Fine-Gray模型已对截肢前死亡作竞争事件调整；原文提出治疗决策、疾病表型、未测混杂等可能解释，并指出这些解释仍需前瞻性多中心数据验证。农村或城镇居住和较大经济负担与截肢风险增加相关。BMI与截肢风险呈U型关联，体重不足和BMI升高均对应较高风险。创面或糖尿病足显著增加风险。他汀使用与截肢风险负相关。生物标志物方面，FIB和APTT升高为风险因素；CRP、NEUT升高和PALB降低与截肢风险增加相关。临床意义方面，双模型网络计算器可用于血管外科、内分泌科和糖尿病足门诊，在床旁估计个体12个月截肢风险，高风险患者可优先加强足部监测、及时血运重建、多学科足部护理和心血管危险因素管理。局限包括回顾性多中心观察设计、选择偏倚和不完整数据、队列间基线不平衡、内部验证样本量较小导致Fine-Gray时间依赖AUC置信区间较宽、仅中国人群、仅适用于12个月截肢风险、多重插补在全数据集进行可能引入数据泄漏、网络计算器未前瞻验证、失访非随机。
结论翻译：本研究开发并验证了两个互补预测框架：可解释机器学习GraBoost模型和Fine-Gray竞争风险回归模型，用于预测LEAD合并糖尿病患者12个月截肢风险。研究人员部署了嵌入两个模型的统一网络计算器。最终模型纳入14个预测因子：Rutherford分级、经济负担、年龄、Barthel指数、糖尿病足、他汀、FIB、NEUT、居住地、PALB、CRP、APTT、BMI分类和创面。该框架能够进行定量风险估计，并帮助临床医生对高风险患者进行分层以指导临床管理。
