精神分裂症住院患者抗精神病药物治疗前后QTc延长与心电图变化的性别差异

《Frontiers in Psychiatry》：Sex differences in QTc prolongation and electrocardiographic changes before and after antipsychotic treatment of schizophrenia

　　

引言：心室复极的性别差异已充分确立，女性表现出更长的校正后QT（QT_c）间期以及更高的药物诱导QT延长的易感性，但关于急性住院精神分裂症（schizophrenia，SCZ）患者在抗精神病药物治疗期间心电图（electrocardiographic，ECG）变化的性别差异的纵向数据仍然稀缺。

方法：研究人员纳入了586例SCZ住院患者（男性314例，女性272例），其在入院时及出院前接受了ECG和代谢评估。比较不同性别的ECG参数、血脂和空腹血糖，并使用性别特异性阈值（男性>440/450 ms，女性>460/470 ms）定义QT_c延长。分析包括配对和独立t检验、McNemar检验、协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）以及多变量logistic和线性回归，同时采用四种替代心率校正公式（Fridericia、Framingham、Hodges和Rautaharju）进行预先指定的敏感性分析、混合效应模型和Benjamini-Hochberg校正；比例报告95%置信区间（confidence interval，CI）。

结果：基线时，女性的QT_c长于男性（430.3 ± 23.3 ms对416.6 ± 23.9 ms；P < 0.001），这一差异在所有五种公式中均一致，而男性的QRS时限更宽（91.6 ± 10.2 ms对86.0 ± 9.2 ms；P < 0.001）。入院时明显QT_c延长在男性中更常见（5.4% [95% CI 3.4–8.5]对1.5% [0.6–3.7]；Fisher精确检验P = 0.013）。治疗后，男性的QT_c显著缩短（?4.6 ms；P = 0.0004），而女性未显著缩短（?2.2 ms；P = 0.165）；这一未校正的性别间差异不显著，且其幅度依赖于校正公式，而基线校正后的ΔQT_c性别间差异在所有公式中均保持显著（女性β = +6.5至+9.8 ms；所有P < 0.001）。男性的明显延长发生率从5.4%降至0.6%（精确McNemar检验P = 0.0007），女性性别与较低的QT_c延长倾向风险独立相关（比值比[odds ratio，OR] = 0.49，95% CI 0.29–0.85）。

讨论：在住院SCZ患者中，女性基线QT_c较长，且在调整模型中QT_c缩短较少，而男性在入院时表现出更高的阈值定义的明显延长患病率。由于这些探索性发现部分依赖于心率校正公式，性别特异性ECG监测应进行前瞻性评估。

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）患者过早死亡风险显著升高，心血管疾病是主要贡献因素。抗精神病药物与校正后QT间期（QT_c）延长有关，后者可诱发尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）及心源性猝死。既往研究已确立心室复极的性别差异，女性通常具有更长的QT_c间期，且药物诱导TdP约三分之二发生于女性。然而，多数研究为横断面设计，仅评估长期治疗中的单一时间点；性别特异性阈值（男性>450 ms，女性>470 ms）的应用不足；中国急性住院SCZ患者中性别与药物特异性QT_c效应的交互作用数据匮乏。因此，研究人员在586例住院SCZ患者中开展研究，于入院（治疗前）和出院前（治疗后）采集心电图（electrocardiogram，ECG）及代谢指标，旨在描述基线ECG参数的性别差异、比较治疗期间ECG和代谢参数变化的性别差异、评估QT_c延长的患病率及性别特异模式，并探索QT_c延长及变化的关联因素。该研究为观察性探索设计，主要终点为基线QT_c的性别差异和治疗期间ΔQT_c的性别差异。

研究人员纳入了2023年1月至2025年12月期间在连州市宁康医院（Lianzhou Ningkang Hospital）和佛山市第三人民医院（The Third People's Hospital of Foshan）住院的SCZ患者，最终分析585例（313名男性，272名女性，因1例心电图数据缺失）。标准化12导联静息ECG由相同型号设备采集，采用设备自动算法测量QT间期并以Bazett公式计算QT_c，所有记录经临床医师复核；由于原始数字波形不可用，研究中内部回算未校正QT并用四种替代心率校正公式（Fridericia、Framingham、Hodges、Rautaharju）进行敏感性分析。QT_c延长采用性别特异阈值（男性>440/450 ms，女性>460/470 ms）。统计方法包括配对/独立样本t检验、McNemar检验、协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）、多变量logistic/线性回归、混合效应模型及Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。

**基线特征**：通过入院时ECG和代谢比较发现，女性基线QT_c显著长于男性（430.3±23.3 ms对416.6±23.9 ms，P<0.001），该差异在五种校正公式下均一致；男性QRS时限（91.6±10.2对86.0±9.2 ms，P<0.001）和PR间期（150.1±20.5对144.8±18.5 ms，P=0.001）更宽或更长。代谢方面，女性总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和空腹血糖（FBG）均显著高于男性。

**抗精神病治疗后ECG和代谢参数变化**：配对t检验显示，男性QT_c显著缩短（?4.6 ms，P=0.0004），女性无显著变化（?2.2 ms，P=0.165）；未校正的性别间差异不显著（P=0.216）。经年龄、住院时长和基线值校正的ANCOVA发现性别对QT_c、心率、QRS时限、HDL和胆固醇变化有显著影响；混合效应模型中仅HDL的性别×时间交互显著但未通过FDR校正。

**QT_c延长患病率及治疗后变化**：采用性别特异阈值，入院时男性明显延长（>450/470 ms）的患病率显著高于女性（5.4%对1.5%，Fisher精确P=0.013，比值比[OR]=3.85）；男性延长倾向（>440/460 ms）也更高（15.0%对8.8%，P=0.023）。治疗后，男性明显延长降至0.6%（精确McNemar P=0.0007），女性从1.5%变为1.1%（P=1.000），出院时性别差异消失。

**回归分析**：多变量logistic回归显示，女性性别与QT_c延长倾向风险降低独立相关（OR=0.49，95%置信区间[CI] 0.29–0.85，P=0.011）。多变量线性回归显示，女性性别与较小QT_c缩短独立相关（β=+9.91 ms，P<0.001），基线QT_c更高与更大缩短相关（β=?0.54，P<0.001），年龄更大与更小缩短相关（β=+0.24，P=0.002）；药物分组与ΔQT_c无显著关联。

**抗精神病药物亚组分析**：按药物分组比较，基线QT_c的性别差异在奥氮平、利培酮和联合治疗组显著，在氯氮平组不显著；各药物亚组内ΔQT_c的性别差异均不显著。

**敏感性和稳健性分析**：四种替代校正公式重复分析后，基线QT_c性别差异仍然存在，未校正ΔQT_c性别差异仍不显著，但基线校正后的女性β在+6.5至+9.8 ms之间且均有统计学意义；阈值患病率依赖于校正公式（如Fridericia公式下入院明显延长降至男性0.6%、女性0.0%）。将联合治疗重新按是否含氯氮平/奥氮平分类后，ΔQT_c性别差异不变。Benjamini-Hochberg校正后，11项基线比较中除心率和甘油三酯外仍显著，9项变化比较均未通过。内部站点代理显示基线性别差异方向一致。

讨论中，研究人员将女性基线QT_c较长归因于雄激素缩短心室复极的已知生理机制，并指出男性入院时较高明显延长患病率与性别特异阈值和均值差异的关系。QT_c轨迹的性别差异可能受心率校正公式、回归均值、临床状态改善及抗精神病药代动力学性别差异影响；原始未校正分析显示该差异非统计显著，但基线校正后稳健。代谢方面，女性基线血脂血糖较高，提示需要性别分层的心血管代谢监测。临床意义：男性急性期住院SCZ患者入院时可能更需要心电图关注，女性则表现为持续较长QT_c。研究局限性包括观察性设计、未测变量、自动测量、公式依赖、多重比较及无临床结局等。

结论翻译：在住院SCZ患者中，研究人员观察到ECG参数及其在抗精神病治疗期间变化轨迹存在显著性别差异。尽管女性在所有校正公式下基线QT_c均较长，但男性入院时性别特异阈值定义的明显QT_c延长患病率较高，且在基线校正模型中QT_c缩短更多；然而，未校正的QT_c变化幅度依赖于校正公式，性别间差异在未校正分析中不显著，故该发现应视为探索性。女性在治疗期间QT_c持续较长且无显著缩短。这些发现强调在急性抗精神病治疗期间进行性别分层ECG监测的重要性，并需要整合有效研究地点信息、性别特异阈值、详细药物暴露数据、动态QT–RR评估和临床结局的前瞻性研究。