《Frontiers in Pharmacology》：Gut microbiota and treatment response heterogeneity across pharmacological therapies for MASH
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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是一种进行性肝病，全球患病率不断上升。然而，治疗应答中显著的个体间差异仍是有效疾病管理面临的主要挑战。尽管肠道菌群已被公认为
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是一种进行性肝病，全球患病率不断上升。然而，治疗应答中显著的个体间差异仍是有效疾病管理面临的主要挑战。尽管肠道菌群已被公认为MASH发病机制的关键参与者，但其在塑造药物治疗应答中的作用在临床情境中仍认识不足且探索有限。在本综述中，研究人员总结了提示肠道菌群相关代谢物（包括胆汁酸（bile acids，BAs）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、鞘脂及其他微生物产物）可能促成MASH主要药物类别治疗应答变异性的证据，这些药物类别包括法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激动剂、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19/FGF21类似物、甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激动剂以及基于肠促胰素的疗法。然而，对于大多数治疗类别，将菌群特征与个体间治疗应答直接关联的临床证据仍然有限，且大部分机制性证据来源于临床前研究。研究人员将现有证据整合为一个以应答为导向的概念框架，将微生物组组成和代谢活性与药物疗效相关的生物学过程联系起来。该框架确定了在MASH中对微生物组来源生物标志物进行前瞻性验证以及微生物组指导的患者分层研究的优先方向。
主体内容总结
1 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）谱系中的进行性炎症表型，全球超过38%的成人受MASLD影响。肝纤维化是肝脏相关结局的最强预测因子，也是MASH治疗开发的主要终点。MASH的进展受代谢功能障碍、肥胖、2型糖尿病及肠道菌群失调等多重相互关联因素驱动。肠道菌群失调可损害肠道屏障完整性，增加脂多糖（LPS）等微生物产物向门静脉循环的转位，激活肝脏免疫信号通路，促进炎症、肝星状细胞活化及纤维化。微生物来源代谢物，包括胆汁酸（BAs）、短链脂肪酸（SCFAs）和鞘脂，可进一步影响肝脏脂质代谢和免疫应答。尽管肠道菌群与MASH关系密切，但多数研究聚焦于疾病发病机制，其与治疗应答的相关性仍不明确。当前MASH治疗正朝向靶向FXR、PPAR、FGF19/FGF21、THR-β及肠促胰素通路的机制导向药物干预发展，但患者治疗应答存在显著异质性，其潜在原因尚未确定。
2 文献检索策略
研究人员通过PubMed和Google Scholar进行靶向检索，检索词包括“MASH”“NASH”“MASLD”“NAFLD”“gut microbiota”“gut microbiome”“microbiota-derived metabolites”“treatment response”“therapeutic efficacy”等，并结合各治疗类别相关术语及药物特异性检索。同时纳入临床和临床前研究，排除与治疗类别或菌群相关问题无关的研究。代表性药物的临床开发状态通过临床试验注册库、同行评议文献、公司披露及监管信息逐一核实。
3 药物-微生物组相互作用作为MASH治疗应答异质性的生物学基础
肝脏与肠道通过“肠-肝轴”双向沟通紧密相连。MASH药物治疗可能伴随肠道菌群组成和代谢活性的改变，反之，个体间菌群组成和代谢能力的差异可能塑造药物作用的代谢和炎症环境。菌群调节的胆汁酸代谢与胆汁酸-FXR信号相交汇；微生物对脂质和能量代谢的调节与PPAR激活相汇聚；菌群来源代谢物如SCFAs和鞘脂影响与肝细胞损伤和纤维化相关的宿主炎症及代谢通路。然而，这些观察仅表明微生物功能与药物相关宿主通路之间存在生物学重叠，尚不构成微生物介导的药物处置或药理作用的证据。治疗相关菌群重塑被视为独立的观察现象，本身不能证明药代动力学或药效学相互作用。
3.1 胆汁酸代谢作为肠道菌群与治疗应答之间的机制性联系
胆汁酸是肠道菌群与宿主之间代谢串扰的主要介质。初级胆汁酸在肠道内经微生物酶（包括胆汁盐水解酶（BSH）介导的去结合、7α-脱羟基、氧化和差向异构反应）转化为次级胆汁酸，主要由Bacteroidota、Firmicutes和Actinobacteria门成员介导。个体间肠道菌群组成的差异可显著影响循环胆汁酸的丰度和多样性，从而改变经FXR和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）介导的胆汁酸依赖性信号。由于微生物代谢决定胆汁酸池的组成和信号特性，个体间微生物功能的差异可能改变药物作用的生物学环境，构成治疗应答异质性的共同机制性联系。
3.2 其他塑造治疗应答的肠道菌群来源代谢物
短链脂肪酸（SCFAs），主要为乙酸、丙酸和丁酸，通过微生物发酵膳食纤维产生，调节肝脏脂质代谢、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性、肠道屏障完整性、炎症应答和氧化应激等多重MASH相关过程。多项临床前研究报道，药物干预与SCFA产生增加及菌群重塑相关，包括Firmicutes/Bacteroidetes比值降低和Akkermansia富集，但该比值的方向和幅度在不同研究中差异较大，不应被视为肠道菌群失调或治疗应答的稳健独立标志物。肥胖状态与MASLD患者中SCFA产生菌丰度的差异相关，提示微生物SCFA产生对宿主代谢状态敏感。与胆汁酸和SCFAs相比，其他微生物来源代谢物（如微生物鞘脂）与药物应答变异性的关联证据仍然有限。
4 FXR靶向治疗
FXR是由内源性胆汁酸激活的核受体，在肝细胞和肠上皮细胞中高表达，是肠道微生物代谢与宿主代谢调节之间的主要分子联系。鹅去氧胆酸（CDCA）是最有效的内源性FXR配体之一。肝脏中FXR激活诱导小异二聚体伴侣（SHP/NR0B2），抑制经典胆汁酸生物合成途径限速酶CYP7A1的转录；肠道中FXR激活增加FGF19（人类）或FGF15（啮齿动物）表达，经FGFR4/β-Klotho受体复合体信号传导至肝脏，同样抑制CYP7A1表达。奥贝胆酸（OCA）作为半合成胆汁酸衍生物和强效FXR激动剂，在临床前研究中显示肠道菌群组成可能影响FXR相关代谢应答。Akkermansia muciniphila和Bifidobacterium bifidum被证明可预防NAFLD并调节FXR表达和菌群组成。然而，一项临床前研究提示菌群相关机制可能削弱OCA的抗纤维化效果：西方饮食诱导的小鼠模型中，OCA治疗与Bacteroides富集相关，后者增加肝脏活性氧（ROS），加重肝细胞损伤并促进肝星状细胞活化和纤维化。Linafexor、cilofexor、vonafexor和EDP-305等非甾体或部分FXR激动剂已进入临床开发，但直接关联菌群与这些药物治疗应答的证据仍然有限。
5 PPAR激动剂
PPARs为配体激活的核受体，包含PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型，调节脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症和纤维化的多个方面。PPAR信号通过与菌群的相互作用涉及更广泛的微生物来源代谢物和代谢通路。临床前研究显示，在高脂高果糖大鼠模型中，培马贝特（pemafibrate）逆转肝脏脂肪变性并伴随显著的菌群重塑和粪便胆汁酸组成改变。丁酸被证明可通过PPARα介导的β-氧化激活和炎症抑制改善高脂饮食诱导的NAFLD。一种亚油酸的肠道微生物代谢物被证明可通过抑制肝星状细胞中TGF-β/Smad3信号介导抗纤维化效应。PPAR激动剂治疗还伴随Lactobacillus和Akkermansia富集等菌群组成重塑。Lanifibranor和saroglitazar等PPAR激动剂已进入II期或III期临床试验并显示出令人鼓舞的疗效，但其治疗效应是否伴随菌群重塑或基线菌群特征是否影响治疗应答仍知之甚少。
6 FGF19和FGF21类疗法
FGF19和FGF21属于内分泌FGF亚家族，是脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子。循环FGF19主要来源于肠道，与胆汁酸稳态密切相关；循环FGF21主要由肝脏产生，与系统性代谢适应更密切相关。两者均需β-klotho（KLB）作为共受体激活FGF受体信号，但受体偏好和组织分布不同。Aldafermin是一种工程化FGF19类似物，在前瞻性II期研究中，其治疗与Veillonella的剂量依赖性富集及血清胆汁酸谱变化相关，提示Veillonella可能作为治疗相关菌群重塑的标志物，但这些发现并未确立基线Veillonella丰度与临床获益之间的因果关系。FGF21类疗法的菌群相关证据主要来源于临床前模型：在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食小鼠模型中，FGF21治疗减轻肝脏和肠道损伤并伴随菌群组成和胆汁酸代谢改变，抗生素联合治疗产生优于FGF21单药的效果，且来自FGF21治疗小鼠的粪便菌群移植可重现类似获益。Pegozafermin目前正在III期临床试验中评估，但直接关联菌群异质性与耐受性差异的证据仍然缺乏。
7 THR-β靶向治疗
甲状腺激素信号在肝脏脂质代谢、炎症和纤维化中发挥关键作用。甲状腺激素受体-β（THR-β）在肝脏中高表达，是MASH中最具治疗相关性的亚型。Resmetirom是首个获FDA批准用于治疗伴有中重度纤维化的非肝硬化MASH成人患者的口服肝脏靶向THR-β激动剂，在III期随机试验中改善了关键组织学终点。针对HSK31679的临床前分析将微生物葡萄糖神经酰胺合酶与治疗疗效相关联，伴随的人类队列研究显示治疗相关的Bacteroides thetaiotaomicron富集及微生物鞘脂代谢改变，但这些微生物特征预测治疗应答的价值尚未得到验证。TERN-501、VK2809和ASC41等THR-β激动剂正处于II期临床开发阶段，但关于菌群组成是否影响这些药物疗效的研究很少。与FXR、PPAR和内分泌FGF类疗法相比，THR-β激动剂的菌群相关证据相对有限。
8 基于肠促胰素的疗法
肠促胰素信号通过TGR5通路与胆汁酸信号紧密相连。TGR5是由次级胆汁酸主要激活的G蛋白偶联胆汁酸受体，其介导的信号将微生物来源次级胆汁酸与肠内分泌L细胞激活联系起来，刺激内源性GLP-1分泌。微生物来源次级胆汁酸和SCFAs均调节肠内分泌L细胞功能，为菌群与肠促胰素类疗法相互作用提供了机制基础。司美格鲁肽（semaglutide）是首个获批用于伴有中重度纤维化MASH成人患者的GLP-1受体激动剂。临床前研究支持肠促胰素类疗法处于菌群敏感的治疗环境中：在糖尿病小鼠模型中，替尔泊肽（tirzepatide）缓解肝脏脂肪变性并伴随菌群组成和胆汁酸代谢重塑。联合策略方面，efruxifermin（一种Fc-FGF21类似物）与GLP-1受体激动剂联合给药已显示出肝脏脂肪的显著减少及肝脏损伤和纤维化的改善。然而，联合疗法是否重塑菌群或微生物特征是否影响其治疗获益仍 largely 未被探索。
9 转化挑战与未来方向
本综述讨论的大多数菌群相关机制来源于啮齿动物模型，仍属假说生成性质，因为啮齿动物与人类在微生物生态学、胆汁酸组成、免疫应答和药物处置方面存在差异。小鼠胆汁酸池含有丰富的鼠胆酸，包括tauro-β-muricholic acid（一种人类中 largely 不存在的肠道FXR拮抗剂），而小鼠FGF15与人类FGF19功能相关但不完全相同。人类菌群相关模型（将临床特征明确的应答者和无应答者的菌群定植于无菌小鼠）可能有助于检验应答相关表型是否可转移，但微生物定植不完全和鼠类生理的持续影响限制了其转化保真度。临床转化方面，多中心研究应协调生物样本采集和储存、测序和代谢组学平台、生物信息学流程及药物特异性应答定义。关联性特征应与功能标志物区分，后者需有多组学证据和实验验证的汇聚支持。无应答者应被视为信息丰富的生物学亚组。菌株分辨的宏基因组分析，包括宏基因组组装基因组（MAGs）的重建和功能注释，可识别与无应答相关的微生物基因和通路。未来研究应通过整合微生物谱分析与药物和代谢物暴露、靶点参与及下游宿主应答的测量，区分微生物介导的药代动力学效应与药效学效应。
10 结论
现有证据表明，肠道菌群不仅可能促成MASH发病机制，还可能促成药物应答的个体间变异性。肠道菌群可能通过不同但相互关联的生物学通路与不同治疗类别相互作用，而非通过单一机制发挥作用。然而，多数现有研究聚焦于疾病机制或治疗相关菌群变化，将基线菌群特征与治疗结局直接关联的证据仍然有限。治疗相关特定细菌类群和微生物来源代谢物的变化可能为个体间治疗应答变异性的生物学基础提供线索。此外，不同药理靶点的MASH治疗临床试验中频繁报告胃肠道不良事件，个体间菌群差异是否促成治疗耐受性变异尚不清楚，值得进一步研究。在特征明确的临床队列中进行前瞻性验证是微生物组来源特征支持MASH治疗分层或个体化管理的前提条件。
