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尽管近年来该领域取得了进展，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞毒性在输注后早期和晚期仍构成显著负担，影响患者预后并使临床管理复杂化。目前已识别出这些副作用的多项风险因素，并开发了多种预测评分和模型，主要关注CAR-T细胞输注前后评估的临床和炎症参数。然而，大多数
尽管近年来该领域取得了进展，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞毒性在输注后早期和晚期仍构成显著负担，影响患者预后并使临床管理复杂化。目前已识别出这些副作用的多项风险因素，并开发了多种预测评分和模型，主要关注CAR-T细胞输注前后评估的临床和炎症参数。然而，大多数评分源自回顾性队列并在此类队列中得到验证，仅有少数评分获得了外部验证，且这些评分仅用于预测细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或免疫效应细胞相关血液学毒性（ICAHT）的风险。几种新描述的毒性仍缺乏任何预测工具，即使是现有的CRS和ICANS评分也尚未在所有CAR-T疾病适应症中得到验证，限制了其普适性。CAR-HEMATOTOX（CAR-HT）最初是为ICAHT风险预测而开发的，至今仍是验证最广泛的工具。尽管如此，尚无预测模型在根据预测风险随机分配患者的介入性试验中得到前瞻性验证。本小型综述旨在提供CAR-T细胞疗法中当前已验证毒性预测评分的最新概述，以及正在开发的预测工具、未来研究方向及其在常规临床实践中指导风险适应性患者管理的潜在整合。
目前已验证的CAR-T细胞毒性预测评分系统
多项CAR-T细胞治疗后免疫介导毒性的风险因素已被识别，主要包括炎症标志物、肿瘤负荷和骨髓储备。预测CRS和ICANS方面验证最广泛的评分是内皮激活和应激指数（EASIX）衍生评分（包括EASIX、简化版EASIX（s-EASIX）、改良版EASIX（m-EASIX）及基于铁蛋白的改良版本）。EASIX评分计算公式为（乳酸脱氢酶（LDH）[U/L] × 肌酐[mg/dL] / 血小板（PLT）[109 cells/L]），可预测内皮损伤并与异基因造血细胞移植后的结局相关。提出的简化版EASIX（s-EASIX）排除了肌酐，而改良版EASIX（m-EASIX）则用C反应蛋白（CRP）（mg/dL）替代肌酐，并在不同时间点（淋巴细胞清除期、输注前第-1天、输注后第+1天和第+3天）进行测量。EASIX评分最初在一项回顾性分析中开发和测试，涉及接受阿基仑赛注射液（axi-cel）或替沙仑赛（tisa-cel）治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以及接受抗CD19-28ζ CAR-T细胞治疗的B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。EASIX/s-EASIX/m-EASIX评分被证实是在每个时间点预测重度CRS的良好指标，而仅在第+3天的评估与重度ICANS的发生相关。纳入铁蛋白（EASIX-F）或CRP和铁蛋白（EASIX-FC）的EASIX变体能够分别预测≥2级CRS和≥2级ICANS。EASIX、m-EASIX、s-EASIX和EASIX-FC在一个基于人群的队列研究中得到了外部验证。
m-EASIX评分最近也在接受抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞治疗的非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者队列中得到验证，证明其在预测严重毒性和重症监护室入院方面优于EASIX。此外，m-EASIX能在症状发作时准确区分CRS与脓毒症。
另外两个预后评分系统（PSS）源自DESCAR-T注册研究，纳入了925例接受axi-cel或tisa-cel治疗的LBCL患者。CRS-PSS纳入了巨大肿块（>5cm）、血小板计数<150×109/L、CRP>30mg/L以及未接受桥接治疗或桥接后疾病稳定/进展（SD/PD）等因素，评分>2分预测≥3级CRS。同样，ICANS-PSS纳入了女性、血小板计数<150×109/L、使用axi-cel以及未接受桥接治疗或桥接后SD/PD等因素，评分>2分预测≥3级ICANS。这两个评分均在英国和西班牙队列中进行了外部验证。
基于细胞因子的模型在预测CRS方面也显示出潜力。迄今为止，唯一经过外部验证的模型是由Zhou等人开发的多细胞因子列线图，该模型源自87例MM患者的队列，随后在两个独立队列（59例MM和68例ALL/NHL患者）中进行了外部验证。该列线图基于输注后第1-2天测量的五种细胞因子（CX3CL1、GZMB、IL-4、IL-6和PDGF-AA），对重度CRS表现出强大的判别性能。然而，其依赖于临床实践中非常规检测的细胞因子，限制了其广泛应用的可行性。
ICAHT是与CAR-T细胞治疗相关的另一种常见毒性，根据中性粒细胞减少的深度和持续时间进行分级。CAR-HEMATOTOX（CAR-HT）评分是目前唯一经验证用于预测ICAHT的工具。它纳入了造血储备指标（血小板、血红蛋白和绝对中性粒细胞计数（ANC））和基线炎症标志物（CRP和铁蛋白）。患者被分为高风险组（评分≥2）或低风险组（评分0-1）。CAR-HT最初由Rejeski等人在58例LBCL患者的训练队列中开发，并在两个独立的外部验证队列中进行了验证。此后，该评分在多种疾病类型和场景中得到了进一步的外部验证，包括LBCL、套细胞淋巴瘤（MCL）和MM患者。
除了ICAHT本身，CAR-HT评分还被证明可以预测其他几项结局，将其效用远远扩展到血细胞减少之外。高CAR-HT评分（≥2）一直与感染率增加相关，尤其是在LBCL、MCL和MM队列中的细菌感染。在针对MM的BCMA靶向CAR-T和针对MCL的抗CD19 CAR-T的验证研究中均显示，高CAR-HT评分与非复发死亡率增加相关，进一步的研究证实高CAR-HT评分可以独立预测较差的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
针对ALL的改编版本，即ALL-HEMATOTOX（ALL-HT），也已开发并得到验证。这一改编是由于CAR-HT在ALL中的区分能力有限：因为大多数患者基线铁蛋白水平升高，该评分无法将患者有效分层为可用于血液学毒性管理的可行风险组。ALL-HT通过用骨髓疾病负荷替代铁蛋白解决了这一问题，因为在ALL中骨髓疾病负荷与输注后中性粒细胞减少密切相关。
正在开发中的评分和模型
尽管已有多个预测CAR-T相关毒性的模型得到验证，但对额外评分和生物标志物的探索仍在继续。对于CRS、ICANS和ICAHT，近期的努力集中在通过纳入新型生物标志物和临床变量来优化预测。例如，CRS输注前风险评估评分（CRS-PRE）将肾功能受损确定为接受axi-cel、lisocabtagene maraleucel（liso-cel）或tisa-cel治疗的LBCL患者发生重度CRS的预测因素。营养状况也可能影响CAR-T细胞治疗结局：控制营养状态（CONUT）评分已被证明会影响接受CAR-T细胞治疗的MM患者的预后。这两个模型虽然仅限于特定患者群体，但因使用了可靠且易于获取的参数而极具前景。
纳入炎症负荷标志物可能进一步提高ICANS风险模型的预测准确性。一个近期开发的包含CRP、IL-6和降钙素原的模型展示了对抗CD19或抗BCMA CAR-T细胞治疗患者ICANS发生和严重程度的准确预测。鉴于ICANS与炎症负荷之间众所周知的关系，该评分可能提供一个可靠且易得的工具。此外，它将允许动态评估并具有广泛的适用性。在一项回顾性队列研究中，升高的IL-6和IL-15水平以及自身免疫性疾病病史与ICANS风险增加独立相关。基于此，研究者开发了两个基于细胞因子的预测模型：一个用于任何级别ICANS，另一个用于2-4级ICANS。然而，使用一些非常规检测的细胞因子可能会阻碍该评分的临床应用。
机器学习技术正越来越多地被整合到医疗保健的许多方面，并且在开发预测模型方面特别有吸引力，因为它们可以捕捉传统统计学可能遗漏的多个变量之间的复杂关系。一种结合年龄、输注前后体温、铁蛋白、CRP、LDH、IL-6、纤维蛋白原和血小板计数的XGBoost算法能够在临床症状出现前预测≥3级ICANS，在内部验证队列中表现出很高的判别性能。然而，与模型可解释性、普适性以及需要稳健的外部验证相关的问题仍然是其常规临床实施的重要障碍。
其他生物标志物也已成为ICANS的潜在预测因子。其中，血清神经丝轻链（NfL）——一种在多种神经系统疾病中公认的神经轴突损伤标志物——显示出有前景的预测价值。一项最近的回顾性研究表明，在接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者中，升高的NfL水平与2-4级ICANS的发生独立相关。这些发现表明，反映预先存在的神经系统脆弱性的生物标志物可能改善超出当前可用临床预测模型的ICANS风险分层。然而，该标志物仅在LBCL患者中进行了评估，且在常规临床环境中不易获得。
完善ICAHT预测的进一步努力正在进行中。一项全面的单变量分析确定了与严重早期ICAHT（eICAHT）相关的输注前因素和输注后因素。基于这些发现，开发了两个eICAHT预测模型（eIPM）：eIPM-Pre仅纳入输注前因素，eIPM-Post同时纳入输注前和早期输注后因素。两个模型都显示出极好的判别性能，但eIPMs迄今仅经历了内部验证，尚未在独立队列中得到验证。值得注意的是，通过纳入动态炎症生物标志物评估，eIPM表明随时间追踪免疫激活可能为预测严重早期ICAHT增加预后价值。
几种近期描述的CAR-T细胞相关毒性仍然缺乏经过验证的临床预测工具。IEC-HS在预测风险分层方面仍然是一个未被充分探索的领域。目前尚无经过验证的预测评分。现有方法依赖于诊断标准而非预测标准。研究工作集中在识别额外的风险因素上。同样，许多近期描述的神经毒性综合征也缺乏经过验证的预测评分。一项近期研究显示，基线MRI测量的中枢神经系统肿瘤体积是TIAN发展的显著预测因子。其他值得关注的神经毒性综合征是MNTs和CNP。两者主要在接受了cilta-cel治疗的MM患者中观察到。迄今为止，尚无经过验证的风险预测工具，但已识别出若干风险因素。一种新描述的后CAR-T毒性，称为LICATS，最近在接受CD19靶向CAR-T细胞的自身免疫性疾病患者中被报道。其特征是CAR-T细胞输注后发生的局部、器官特异性炎症反应，仅累及患者潜在自身免疫性疾病先前影响的器官。随着LICATS等新的CAR-T相关毒性的不断出现，这凸显了进一步表征和开发专门预测策略、评分和模型的必要性。
越来越多的证据表明，肠道微生物组显著影响CAR-T细胞治疗毒性的发生率和严重程度，特别是CRS和ICANS。这些数据虽然在多个队列中一致，但仍处于初步阶段且主要为观察性研究。最可靠且临床可行的发现是既往广谱抗生素暴露与较差的CAR-T结局之间的关联。多项研究已经识别出与CAR-T毒性相关的特定细菌种类，它们通过影响全身炎症、短链脂肪酸（SCFA）产生和免疫稳态来介导这些作用。进一步的研究有望帮助指导额外的毒性预防策略。
临床决策中的实施
过去十年积累的大量证据深刻塑造了全球临床实践，推动CAR-T细胞产品进入更早的治疗线，并为预防和管理最具临床相关性的毒性制定了明确的方案。从临床试验和真实世界实践中吸取的经验教训描绘了一条持续改进的道路，不仅通过新型CAR-T设计提高疗效，而且在安全性和毒性预防方面也是如此。随着CAR-T细胞疗法扩展到非肿瘤性疾病领域，在这些领域中，对严重副作用的耐受性较低，理解、分类和预防CAR-T相关毒性现在比以往任何时候都更为关键。
在经验证的CAR-T细胞毒性预测评分中，CAR-HT评分是目前唯一被纳入临床指南的评分。具体而言，根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，CAR-HT评分≥2分有助于将患者归类为高ICAHT风险类别，并推荐在输注后≥2天开始使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。欧洲血液学协会/欧洲血液和骨髓移植学会（EHA/EBMT）共识同样建议仅在ANC降至500/μL以下时对高ICAHT风险患者进行抗菌药物预防，并建议在伴有高危特征的重度中性粒细胞减少情况下考虑抗真菌预防。对于输注后持续超过21天的血细胞减少伴至少一个危险因素的患者，NCCN建议考虑使用G-CSF治疗中性粒细胞减少、艾曲泊帕治疗持续性血小板减少，或在有冷冻保存干细胞可用时进行造血细胞回输。
上一节讨论的其他经过验证的评分或模型均尚未被纳入欧洲或美国的指南，因此它们在临床实践中的作用仍不确定。目前，毒性的主要决定因素仍然是基础诊断、CAR-T结构、肿瘤负荷、炎症负荷和骨髓储备，而适当的患者选择、降低肿瘤负荷的桥接治疗以及在淋巴细胞清除前评估指导下采取的预防措施在风险缓解中起着决定性作用。
结论
展望未来，CAR-T相关毒性管理领域出现了几个优先事项。首先，现有的CRS和ICANS预测模型需要在更广泛的场景中进行进一步的外部验证，包括MM和非肿瘤适应症，而尚未经过外部验证的新提出的评分同样有待在独立队列中得到确认。其次，纳入CAR-T细胞治疗过程中多个时间点的动态模型值得进一步完善，以实现更精确和及时地调整支持性措施。
值得注意的是，所有当前的CAR-T毒性预测评分完全源自回顾性或注册研究分析。尚无前瞻性试验测试过基于评分的风险适应性管理策略。该领域的关键下一步将是进行前瞻性介入性试验，根据预测风险（例如，CAR-HEMATOTOX高风险与低风险）将患者随机分配到风险适应性管理策略（如早期G-CSF、预防性阿那白滞素或强化监测）与标准治疗方案，并以毒性严重程度和非复发死亡率作为主要终点。在现有工具中，CAR-HT评分是此类试验的最强候选者，但其在更早时间点（白细胞分离术之前）的预测价值仍有待确定，这对于实现预防性采集自体CD34+干细胞尤其有价值。
最后，随着CAR-T细胞治疗适应症的持续扩展，现在至关重要的是对全谱系新兴毒性（包括TIAN、MNTs、CNP和LICATS）进行表征、开发并验证预测模型。对本文讨论的评分和生物标志物进行外部验证的研究，不仅对于完善已有风险评估工具的毒性的临床管理至关重要，而且对于建立那些尚缺乏风险评估框架的毒性的稳健风险分层体系也是必不可少的。
