真实与假性脊柱矫正干预后大脑扩展三重网络静息态功能连接差异：一项准实验性先导试验

《Frontiers in Human Neuroscience》：Between-group differences in resting-state functional connectivity within the brain’s extended triple-network following genuine and sham chiropractic adjustments: a quasi-experimental pilot trial

　　

： 引言： 脊柱矫正研究传统上侧重于主观的疼痛相关结局；然而，新兴证据表明脊柱矫正可能亦影响神经生理功能。本先导研究旨在评估神经生理评估组合的可行性，并探索真实与假性脊柱矫正干预后大脑及自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）反应的差异。 方法： 在本先导性准实验、假性对照试验中，30名成人接受单次真实或假性器械辅助脊柱矫正。分别在基线、干预后即刻及一周后采集静息态脑电图（electroencephalography，EEG）和心电图（electrocardiography，ECG）。可行性结局包括研究流程及参与者盲法。探索性结局包括脑电图功能连接（functional connectivity，FC）及心率变异性（heart rate variability，HRV）的变化。 结果： 研究方案可行，参与者盲法成功。与假性干预相比，真实脊柱矫正与扩展三重网络（包括内侧额顶网络、背外侧额顶网络及中扣带-岛叶网络）皮层区域广泛分布簇内的静息态FC增加相关，该效应见于delta和theta频段。两组间未观察到HRV指标的差异。 讨论： 这些发现提示，与假性干预相比，真实脊柱矫正可能差异性影响大规模脑网络内的静息态功能连接。尽管未观察到对HRV的影响，神经生理学发现支持在充分把握度的随机对照试验中进一步验证这些效应并确定其临床意义。 试验注册与资助： 本试验在ClinicalTrials.gov前瞻性注册（NCT05249530），并由Life University（美国佐治亚州玛丽埃塔）资助。

一、研究背景与问题

传统神经科学观点认为单一脑区负责特定脑功能，而现代网络神经科学则强调高阶认知、情绪和行为源于分布式脑区之间动态、层级化组织的相互作用。大规模内在连接网络（intrinsic connectivity networks，ICNs）作为自发、时间相关活动波动的拓扑学上不同的节点集合，已成为理解脑（病理）生理学的关键途径。在已识别的众多ICNs中，三个候选“核心”网络备受关注：默认模式网络（default mode network，DMN）、中央执行网络（central executive network，CEN）和突显网络（salience network，SAL），三者合称三重网络。DMN与内向性自我导向思维相关；CEN参与执行功能、动机和目标导向认知；SAL则对突显刺激作出反应，并在其他核心网络之间充当动态开关。此外，腹侧和背侧注意网络（ventral and dorsal attention networks，VAN和DAN）与三重网络密切相关。这五个高阶ICNs还在更广泛的“中枢自主网络”（central autonomic network，CAN）中发挥核心作用，该网络调控外周自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）活动，其分支包括副交感神经系统（parasympathetic nervous system，PSNS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）。

脊柱矫正作为一门医疗专业，其核心理念是通过矫正脊椎半脱位恢复神经系统功能。半脱位被描述为关节或运动节段的损伤或功能障碍，其中对位、运动完整性及/或生理功能发生改变。感觉运动整合模型认为，半脱位节段旁棘肌肌梭的传入反馈改变驱动中枢神经系统神经可塑性变化，进而产生下游传出异常。Bialosky等人的手法治疗（manual therapy，MT）机制综合模型则提出，对脊柱组织的瞬时机械刺激引发跨越外周、脊髓和脊髓上水平的神经生理反应级联，包括疼痛调节回路激活及自主神经、内分泌和皮层功能变化。

传统上，脊柱矫正研究多聚焦于主观疼痛结局，但研究者开始探索其对中枢神经系统和ANS功能的影响。新兴研究表明脊柱矫正可在关键高阶ICNs节点内部及之间诱导神经可塑性变化。然而，既往一项源定位试验虽报道了慢性腰痛成人DMN、SAL和CEN的频段特异性重组，但缺乏假性对照，且脊柱矫正组接受远多于常规护理对照的临床接触，这一混杂因素限制了将观察到的变化归因于矫正本身而非非特异性情境效应。本研究的主要目的是评估研究设计的可行性，次要目的是评估参与者盲法成功情况，并探索真实与假性器械辅助脊柱矫正之间神经生理结局的潜在差异。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项双臂、单盲（参与者）、非随机（准实验）先导试验。研究在Life University脊柱矫正研究中心（美国佐治亚州玛丽埃塔）进行。30名参与者通过口碑、电子邮件、传单和社交媒体帖子招募，经筛选符合纳入标准后入组。纳入标准包括年龄18至50岁、入组前14天内未接受手法治疗、1年内无脊柱/颅骨/脑损伤或手术、无未控制或未治疗的神经精神疾病、无使用苯二氮卓类药物或β受体阻滞剂等。排除标准包括存在脊柱矫正禁忌症或需先行X光检查者。研究经Life University机构审查委员会批准，并在ClinicalTrials.gov前瞻性注册（NCT05249530）。

干预措施方面，真实组接受Activator V仪器递送的高速低振幅（high-velocity，low-amplitude，HVLA）推力至脊柱；假性组则使用Activator IV仪器模拟HVLA推力，同时将Activator V仪器平行放置于皮肤表面但不接触，在每个接触部位放电。分组采用交替分配方式（参与者1为真实、参与者2为假性，依此类推）。

主要结局为可行性指标，包括入组率、数据质量和保留率，采用“交通灯”（红/黄/绿）方法及预设进展标准评估。次要结局包括使用Bang盲法指数（Bang Blinding Index，Bang BI）评估盲法效果、源定位功能连接分析及心率变异性（heart rate variability，HRV）分析。脑电图（electroencephalography，EEG）数据采集使用64通道高密度电极帽，以1,000 Hz连续采样率记录，在基线、干预后即刻和一周后三个时间点采集。功能连接分析采用线性约束最小方差（linearly constrained minimum variance，LCMV）波束形成进行源投影，使用Desikan-Killiany 68区域表面图谱（DK-68）作为源模型，通过主成分分析（principal component analysis，PCA）和多元交互测量（multivariate interaction measure，MIM）计算每对区域间的无向相位-相位功能连接。网络级分析使用基于网络的统计量（network-based statistic，NBS）算法，通过5,000次置换检验进行广义线性模型分析。研究聚焦于三个复合网络：内侧额顶网络（medial frontoparietal network，mFPN，即DMN）、背外侧额顶网络（dorsolateral frontoparietal network，dlFPN，即CEN+DAN）和中扣带-岛叶网络（mid-cingulo-insular network，mCIN，即SAL+VAN），三者合称“扩展三重网络”。心电图（electrocardiography，ECG）数据使用标准II导联配置采集，HRV分析以RMSSD（root mean square of successive differences）为指标，采用基线调整的重复测量混合模型（mixed model for repeated measures，MMRM）进行组间比较。

三、研究结果

试验流程： 首名和末名参与者分别于2021年9月28日和2023年7月25日入组。经在线筛选后，91名合格成人中30名（33%）入组，真实组和假性组各15名。

基线数据： 两组在年龄、BMI、性别比例、种族/民族分布及基线RMSSD方面均匹配良好（所有p > 0.05）。

主要结局（可行性）： 入组率为33%（30/91），落在“黄色”区域，表明该方面需修订后可行。EEG数据质量经预处理后82%（74/90）的采集适合分析，落在“黄色”区域；ECG数据质量96%（86/90）适合分析，落在“绿色”区域。真实组和假性组的保留率均为100%（15/15），落在“绿色”区域。

次要结局（盲法）： Bang BI显示真实组仅20%的参与者正确感知其组别分配（Bang BI：0.20 [95% CI，?0.30至0.70]），假性组同样仅20%正确感知（Bang BI：0.20 [95% CI，?0.30至0.70]），点估计落在“绿色”区域，表明两组盲法成功。

次要结局（NBS功能连接）： 在干预后即刻（时间1），NBS在delta频段（1–4 Hz）识别出一个由28个节点和52条边组成的显著簇（FWE校正p < 0.001），该簇中全部52条边均反映真实组相对于假性组从基线起FC增加更大。在一周随访（时间2），NBS在theta频段（4–8 Hz）识别出一个由35个节点和109条边组成的显著簇（FWE校正p < 0.001），其中108条边反映真实组FC增加更大，仅1条边（连接左右颞中区域）反映真实组FC增加略小（MIM差异 = ?0.013134）。alpha、beta和gamma频段在任一时间点均未识别出显著簇。

次要结局（RMSSD）： 基线调整后的组间变化差异（真实减假性）在干预后即刻为1.99 ms（95% CI，?3.89至7.87），一周随访时为1.49 ms（95% CI，?4.45至7.44），未观察到HRV指标的组间差异。

四、讨论与结论

本研究的主要目的是评估研究设计的可行性。所有主要终点均表明试验设计可行，但部分方面需修订。入组率33%提示可通过缩短资格确认与联系之间的时间间隔、提供更灵活的安排选项及适度增加参与者补偿来改进。保留率100%表明设计有效减少了参与者脱落。ECG采集程序无需修改即可可行，而EEG数据质量（82%）提示需改进参与者准备、电极应用标准化及实时质量控制。

在次要结局方面，Bang BI点估计表明两组均成功盲法，这在手法治疗试验中尤为难得。功能连接分析显示，真实脊柱矫正与delta和theta频段内扩展三重网络皮层区域广泛分布簇内FC增加相关，这与既往研究一致。然而，鉴于慢性疼痛与静息态脑网络组织的独特改变相关，将本研究机制解释直接外推至临床人群并不恰当，需要在相关临床人群中开展专门试验。delta和theta频段发现的一个潜在替代解释是组间警觉性差异，因为这两个频段对困倦敏感，且闭眼记录在俯卧干预后立即进行。研究人员未计算正式警觉性指标，无法排除警觉状态差异对FC发现的贡献。

RMSSD结果未显示组间PSNS相关活动的差异，这与近期系统综述和荟萃分析发现缺乏令人信服证据支持脊柱操作调节PSNS活动的结论一致，但综述也强调表观缺乏疗效可能归因于纳入研究数量和/或质量的限制。

研究的主要局限性包括：样本量小；采用交替分配而非随机设计，存在选择偏倚风险；未纳入临床结局指标；假性对照无法区分指示性推力与非指示性推力；DK-68图谱若干脑区存在网络归属模糊性；所有ROI均为皮层区域，内侧皮层源定位可靠性较低；未对10个对比（5个频段×2个时间点）进行多重比较校正；delta簇在更严格阈值下空间范围大幅缩减（28→14→4个节点），而theta簇空间稳定性较好（35→28→19个节点）。

结论：研究人员开展了一项新颖的假性对照设计先导试验，纳入神经生理评估组合。结果表明设计经修订后可行且盲法充分。数据提示真实与假性脊柱矫正对扩展三重网络皮层区域静息态功能连接的影响存在差异，但临床意义尚不明确。基于本先导试验结果，研究人员正计划开展一项未来确证性随机对照试验，以评估真实与假性脊柱矫正对成人人群的疗效。