《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：Real-world safety profile of finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a multi-database pharmacovigilance analysis of the FAERS and JADER systems
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背景： 非奈利酮（finerenone）是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），已被证实可降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）合并
背景： 非奈利酮（finerenone）是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），已被证实可降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）合并慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者发生肾脏及心血管事件的风险。然而，临床试验之外的真实世界安全性数据仍然有限，尤其是在常规临床实践中不良事件（adverse events, AEs）的谱系和发生时机方面。
方法： 研究人员对来自美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）不良事件报告系统（FAERS，2021年第三季度至2025年第一季度）和日本不良药物事件报告（JADER）数据库中与非奈利酮相关的不良事件报告进行了不成比例分析（报告比值比Reporting Odds Ratio和比例报告比值比Proportional Reporting Ratio），数据经过去重和《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA，版本27.1）标准化处理后进行分析。同时分析了不良事件的发生时间（time-to-onset, TTO）。
结果： 共识别出1,545份（FAERS）和210份（JADER）以非奈利酮为主要可疑药物的报告。与其已知特征一致，高钾血症（hyperkalemia）、血肌酐升高、肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）降低和肾功能损害在两个数据库均产生显著信号。值得注意的是，分析揭示了几项药品说明书未强调的潜在新信号，包括尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio, UACR）升高、肝功能异常、阴茎坏疽和头晕。不良事件发生时间的中位数为36天（FAERS）和51天（JADER），其中相当比例（FAERS为45.16%，JADER为60.18%）发生在治疗开始后前两个月内。
结论： 这项双边药物警戒分析证实了非奈利酮已知的风险，并识别出T2DM-CKD患者中若干潜在的新不良事件信号。发生时间分析强调了在治疗最初两个月内加强监测的必要性。该研究为优化风险管理策略和促进非奈利酮在这一高危人群中更安全的临床应用提供了可操作证据。
论文解读
一、研究背景与问题
糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症，也是全球终末期肾病和慢性肾脏病的主要原因。对于2型糖尿病（T2DM）或慢性肾脏病（CKD）患者而言，预防肾功能下降至关重要。非奈利酮（finerenone）作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），于2021年7月在美国首次上市，获批用于T2DM合并CKD患者的治疗。近期研究还证实其在射血分数轻度降低（HFmrEF）或保留（HFpEF）的心力衰竭中的疗效。非奈利酮通过PI3K/Akt/eNOS通路改善糖尿病肾小管病变中的线粒体功能障碍，并通过抗炎和抗纤维化机制减少肾脏及心血管事件。
尽管关键性临床试验已确认其治疗获益，但也报告了高钾血症和肾功能损害等不良反应。然而，随机对照试验（RCTs）受严格入组标准和有限样本量限制，可能无法充分捕捉真实世界临床实践中出现的罕见或长期不良事件。此前虽有研究利用FAERS数据库对非奈利酮相关不良事件进行不成比例分析，但这些研究仅限于单一数据库且随访期相对较短。因此，开展一项综合利用FAERS和JADER两个自发报告系统的全面药物警戒分析，旨在联合挖掘并比较非奈利酮的安全性信号，为其临床安全监测策略优化提供更全面的证据基础。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员从FAERS数据库下载非奈利酮自上市以来（2021年第三季度至2025年第一季度）的不良药物反应（ADRs）相关数据，使用R（版本4.4.2）进行整合、清洗和标准化。首先将七个标准化表格（DEMO、DRUG、REAC、OUTC、RPSR、THER、INDI）按字段名垂直合并构建完整时序数据集，统一缺失值编码和药物名称标准化。随后根据FDA的“FAERS数据删除指南”进行数据去重，基于primaryid和caseid识别重复病例并保留最新版本，通过级联删除策略确保数据一致性。排除重复、拼写错误的药物名称和不相关不良事件后，所有不良事件使用MedDRA（版本27.1）首选术语（PT）编码并按系统器官分类（SOC）归类。DRUG表中role_cod字段限定为“PS”（主要可疑药物）以检索相关ADR报告。JADER数据库数据同样载入R进行处理，去除四个核心表中的重复条目，提取非奈利酮相关报告并按MedDRA PT编码。
信号检测采用数据挖掘算法，包括报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）以及英国药品和健康产品管理局（MHRA）综合标准。ROR方法中，当不良事件计数≥3且95%置信区间下限>1时判定信号显著；PRR方法中，当事件计数≥3、PRR≥2且χ2≥4时信号有效。发生时间分析计算治疗开始日期（START_DT）与不良事件发生日期（EVENT_DT）之间的时间间隔，排除含错误或缺失日期的报告，以中位数描述发生时间。
三、研究结果
3.1 非奈利酮不良事件报告的基本特征
FAERS中识别出1,545份以非奈利酮为主要可疑药物的不良事件报告，男性比女性多14.36%，多数报告来自65–85岁老年患者，美国提交报告最多（70.94%），其次为日本、中国、以色列和德国。最常见适应症为CKD和T2DM。JADER数据库识别出210份报告，男性比女性多39.52%，多数患者年龄≥70岁，主要适应症为T2DM合并CKD和糖尿病肾病。两个数据库的不良事件报告均男性显著高于女性且以老年人为主，报告数量均在2024年达到峰值。
3.2 不良事件信号的系统器官分类
FAERS中565个符合预设阈值的首选术语被识别为信号，对应2,777例报告，归类为26个SOC类别。受影响最频繁的类别包括各类检查、全身性疾病及给药部位各种反应、代谢及营养类疾病、肾脏及泌尿系统疾病、胃肠系统疾病，其中“各类检查”占比最高（27.12%）。JADER数据库产生52个显著PT信号，涵盖242份报告，归类为18个SOC，最突出的是代谢及营养类疾病（51.24%）、肾脏及泌尿系统疾病、各类检查、神经系统疾病。两个数据库均表明非奈利酮相关的主要SOC为代谢及营养类疾病、肾脏及泌尿系统疾病和各类检查。
3.3 非奈利酮不良事件信号分析
FAERS中信号强度最高的不良事件主要涉及各类检查、肾脏及泌尿系统疾病、代谢及营养类疾病。排除已确认的药效学效应后，主要候选信号为雄激素降低、UACR升高、胰岛素需求量降低、阴茎坏疽和亚急性肾损伤。按频率排序的前五位不良事件为：肾小球滤过率降低、高钾血症、血肌酐升高、死亡和血钾升高。JADER中信号强度前五位为：粪便量减少、心脏导管插入术、肌肉骨骼疾病、高钾血症和血钾升高；频率前五位为：高钾血症、肾功能损害、血钾升高、血肌酐升高和意识丧失。高钾血症、血钾升高、血肌酐升高、肾小球滤过率降低和肾功能损害在两个数据库中均频繁报告。
经整合分析并与药品说明书比较，识别出若干潜在新不良反应，包括头晕、UACR升高、肝功能异常和阴茎坏疽。恶心、腹泻、低血压和急性肾损伤在一个或两个数据库中出现信号，但被视为次要或支持性信号。UACR降低虽达到统计学阈值，但属于非奈利酮已知的药效学效应而非真正不良反应。
3.4 非奈利酮相关不良事件的发生时间
FAERS中186份报告详细记录了不良事件发生时间，中位数为36天；JADER中108份报告，中位数为51天。两个数据库的大多数不良事件均发生在第一个月内（FAERS为45.16%，JADER为31.48%），JADER中前两个月内发生比例达60.18%。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，男性患者和老年患者占比较高与CKD和T2DM人群的流行病学特征一致。SOC层面的发现与药品说明书基本吻合。肾小球滤过率降低在治疗CKD和高血压背景下，初始短暂eGFR下降与持续降低有本质区别，非奈利酮在治疗开始后一个月内引起的eGFR下降通常是自限性和非进展性的，甚至可能带来长期肾脏获益。高钾血症风险要求治疗前和治疗期间密切监测血清钾水平。
研究识别出四个主要候选新信号：UACR升高、肝功能异常、阴茎坏疽和头晕，以及若干次要信号。这些信号在两个独立数据库中的一致性增强了其潜在有效性。阴茎坏疽可能与药物对血管张力和灌注的影响有关，尤其在已有严重血管疾病的患者中；肝功能影响可能与其主要通过CYP3A4代谢有关；UACR升高信号值得专门研究。高钾血症在JADER中占比（49.59%）远高于FAERS（6.01%），可能源于两国患者特征、临床实践或报告行为的差异。
研究优势包括：系统分析两个大型自发报告数据库、采用国际公认的不成比例分析方法、样本量相对较大。局限性包括：自发报告系统固有的漏报和报告偏倚、消费者报告可能缺乏专业性、因果关系不明确、混杂因素未完全控制。研究人员强调，不成比例分析产生的信号应视为产生假说而非确证性证据，需通过前瞻性队列、电子健康记录或其他因果推断方法验证。
研究结论：这项双边药物警戒分析证实了非奈利酮已知的肾脏和代谢风险，并识别出T2DM-CKD患者中若干潜在新安全信号——包括UACR升高、肝功能异常、阴茎坏疽和头晕。发生时间分析显示相当比例的不良事件发生在治疗前两个月内（中位数36–51天），凸显了加强监测的关键窗口期。虽然这些信号属于假说生成性质并需前瞻性验证，但研究结果为风险分层和个体化监测策略提供了可操作证据，尤其是在治疗早期对血清钾、肾功能和肝酶的监测。临床医生应对已确立和新出现的不良事件保持警惕，以优化非奈利酮在这一高危人群中的安全使用。
