《Frontiers in Medicine》：Association between the FT3/FT4 ratio and thyroid nodules in euthyroid patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study
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游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（FT3/FT4 ratio）与甲状腺结节（TNs）之间的关联仍不明确。本横断面研究旨在探讨甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者中二者的关联。研究人员于2021年至2023年间在天津医科大学总医院招募了934例T2D
游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（FT3/FT4 ratio）与甲状腺结节（TNs）之间的关联仍不明确。本横断面研究旨在探讨甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者中二者的关联。研究人员于2021年至2023年间在天津医科大学总医院招募了934例T2DM患者。所有受试者均接受了人体测量评估、体格检查、实验室检测及甲状腺超声检查。研究人员采用Logistic回归模型评估FT3/FT4比值与甲状腺结节之间的关联，并运用限制性立方样条分析（restricted cubic spline analysis）探索潜在的非线性关系。总体而言，730例受试者（78.2%）检出甲状腺结节，女性患病率高于男性（84.2% vs. 73.9%）。与无甲状腺结节者相比，有结节者的24小时尿尿酸排泄量（UUAE）、估算肾小球滤过率（eGFR）、糖化血红蛋白（HbA1c）及FT3/FT4比值均较低，其中FT3/FT4比值的组间差异具有统计学意义（P = 0.027）。在未调整分析中，较高的FT3/FT4比值与较低的甲状腺结节风险相关；然而，在调整年龄和性别后该关联减弱，并在进一步调整临床相关协变量后仍无统计学意义。限制性立方样条分析显示FT3/FT4比值与甲状腺结节之间存在显著的非线性关联（总体关联P = 0.036；非线性P = 0.022），在FT3/FT4比值分布的低端观察到较高的甲状腺结节估计风险。然而，在分布的大部分范围内，95%置信区间包含1。在甲状腺功能正常的T2DM患者中，在常规线性假设下FT3/FT4比值与甲状腺结节无独立关联；但样条分析提示可能存在非线性关系，有待前瞻性研究加以证实。
论文解读
一、研究背景与目的
甲状腺结节（TNs）在普通人群中较为常见，多数无症状，常在超声检查或常规体检中偶然发现。尽管大多数结节为良性，部分可能引起压迫症状或需进一步评估以排除恶性可能。一项基于人群的研究报告中国总体患病率为36.9%，且存在显著的地域差异。另有研究报道，2型糖尿病（T2DM）患者的甲状腺结节患病率高于非糖尿病患者。鉴于甲状腺结节的高患病率及T2DM日益增长的疾病负担，识别T2DM患者中与甲状腺结节相关的因素具有临床意义。
甲状腺结节的发生受多种因素影响，包括遗传易感性、碘营养状态、甲状腺激素异常、胰岛素抵抗及慢性炎症等。T2DM以胰岛素抵抗和慢性低度炎症为特征，二者均可能促进甲状腺细胞增殖和结节形成。肥胖及其他与T2DM相关的代谢异常也可能影响甲状腺形态和功能。
甲状腺激素稳态由下丘脑–垂体–甲状腺轴及甲状腺素（T4）在外周转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的过程共同调节。游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值（FT3/FT4 ratio）可作为外周T4向T3转化的间接指标，且可由常规检测的甲状腺功能参数直接计算。既往研究报道甲状腺激素敏感性指标与糖尿病、代谢综合征及肥胖相关，即使在甲状腺功能正常的个体中亦然。然而，外周甲状腺激素代谢改变在甲状腺结节性疾病中的临床意义仍不明确。已有研究报道甲状腺功能正常的男性结节患者FT3/FT4比值较低，也有研究提示较低的FT3/FT4比值与甲状腺乳头状癌相关。但关于甲状腺功能正常的T2DM患者中FT3/FT4比值与甲状腺结节关联的证据仍然有限。本研究旨在评估住院T2DM患者中二者的关联。
二、研究方法概述
本研究为单中心横断面研究，纳入2021年至2023年间于天津医科大学总医院住院的934例T2DM患者。所有受试者均接受一般医学检查，包括实验室检测、甲状腺超声检查及人体测量评估。排除标准包括：年龄小于18岁或大于80岁、重复住院及信息不全者；1型糖尿病或其他特定类型糖尿病；急性糖尿病并发症、无法正常进食或严重低血糖病史；肿瘤疾病及血液系统疾病；甲状腺疾病史（包括甲状腺癌、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进）、甲状腺手术史、甲状腺相关抗体阳性或使用影响甲状腺功能的药物者。
研究收集了人口统计学及临床数据，包括年龄、性别、吸烟饮酒状况、糖尿病病程、糖尿病家族史及既往高尿酸血症（HUA）、高血压、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾脏病（DKD）、糖尿病感觉运动性多发性神经病（DSPN）、颈动脉狭窄（CAS）及下肢动脉粥样硬化性疾病（LEAD）诊断。实验室检测采用自动化分析仪测定游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、血清肌酐（Cr）、血清尿酸（SUA）、估算肾小球滤过率（eGFR）、空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）及24小时尿尿酸排泄量（UUAE）。甲状腺功能正常定义为FT3、FT4和TSH均在参考范围内。FT3/FT4比值通过FT3（pmol/L）除以FT4（pmol/L）计算。受试者按FT3/FT4比值四分位数分为Q1（≤0.2691）、Q2（>0.2691至≤0.2963）、Q3（>0.2963至≤0.3249）和Q4（>0.3249）。
甲状腺超声由经验丰富的甲状腺专科医师使用10-MHz线阵探头执行。统计分析采用IBM SPSS Statistics 27版，包括Kolmogorov–Smirnov正态性检验、独立样本t检验、单因素方差分析、Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验、卡方检验、Spearman相关分析、二元Logistic回归及限制性立方样条分析。
三、研究结果
基线特征： 有甲状腺结节者年龄更大（P < 0.001），FT3/FT4比值、eGFR、FPG、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、GGT、HbA1c及UUAE水平均较低（均P < 0.05）。高血压和CAS在有结节者中更常见，而LEAD则相反（均P < 0.001）。胰岛素和二甲双胍的使用在有结节者中亦较少（均P < 0.001）。
按FT3/FT4比值四分位分层的特征： Q3和Q4组受试者较Q1组更年轻且BMI更高（均P < 0.05）。随着FT3/FT4四分位升高，FT3水平升高而FT4水平降低（均P < 0.05）。Q2–Q4组eGFR和UUAE水平高于Q1组，Q3组血清肌酐水平较低（均P < 0.05）。Q4组HbA1c水平低于Q1组，而ALT和GGT水平较高（均P < 0.05）。糖尿病视网膜病变和糖尿病肾脏病患病率在各四分位间存在显著差异（P = 0.044和P = 0.041）。TSH、SUA、TC和LDL-C在各四分位间无显著差异。
FT3/FT4比值与其他因素的相关性： FT3/FT4比值与eGFR（ρ = 0.129，P < 0.001）、TG（ρ = 0.081，P = 0.013）、ALT（ρ = 0.103，P = 0.002）、GGT（ρ = 0.121，P < 0.001）、UUAE（ρ = 0.140，P < 0.001）、DBP（ρ = 0.072，P = 0.028）及BMI（ρ = 0.108，P = 0.001）呈弱正相关；与HbA1c（ρ = ?0.192，P < 0.001）和年龄（ρ = ?0.115，P < 0.001）呈弱负相关。女性FT3/FT4比值低于男性（P < 0.01），HbA1c < 7%者比值高于HbA1c ≥ 7%者（P < 0.001）。
FT3/FT4比值与甲状腺结节的关联： 未调整模型中，FT3/FT4比值每增加0.1个单位与较低的甲状腺结节风险相关（OR = 0.65，95% CI: 0.45–0.95；P = 0.027）。调整年龄和性别后该关联减弱且不再显著（OR = 0.78，95% CI: 0.52–1.17；P = 0.233）。进一步调整BMI、糖尿病病程、吸烟状况、HbA1c、胰岛素使用、二甲双胍使用及TSH后仍不显著（OR = 0.77，95% CI: 0.49–1.20；P = 0.249）。完全调整模型未检测到显著多重共线性，Hosmer–Lemeshow拟合优度检验显示模型拟合良好（χ2 = 6.144，df = 8，P = 0.631）。
非线性关联分析： 限制性立方样条分析显示，调整协变量后FT3/FT4比值与甲状腺结节之间存在显著总体关联（P = 0.036）及非线性证据（P = 0.022）。以中位数0.296为参考，甲状腺结节风险随比值在较低范围内升高而急剧下降；高于参考值后估计风险略有增加，随后在高值处回归零效应。然而，在大部分中高值范围内95%置信区间包含1.0，表明估计存在不确定性。
四、讨论与结论
本研究中甲状腺结节在女性中较男性更常见（84.2% vs. 73.9%），与既往研究一致。甲状腺结节患病率随FT3/FT4比值四分位升高呈下降趋势，但四分位间差异无统计学意义。未调整分析中较低的FT3/FT4比值与甲状腺结节相关，但调整年龄和性别后该关联减弱，完全调整模型中亦不显著，提示粗关联可能部分归因于人口统计学和临床因素。
尽管常规多变量Logistic回归未识别出统计学显著的线性关联，限制性立方样条分析提示二者存在非线性关联，较高的甲状腺结节风险集中在相对较低的FT3/FT4比值范围内，中间及较高范围内几乎没有关联证据。单一线性效应估计可能无法充分捕捉该关联的形态。鉴于横断面设计，该非线性模式应视为假设生成性质，需前瞻性研究加以证实。
FT3/FT4比值作为外周T4向T3转化的间接标志物，其变化方向可能因生理背景而异。肥胖、脂肪肝和代谢综合征患者中FT3/FT4比值较高，可能反映能量过剩和胰岛素抵抗状态下外周T4向T3转化增强的适应性反应。相反，慢性炎症和全身性疾病可能抑制脱碘酶表达或活性，从而降低外周T3生成和FT3/FT4比值。T2DM患者代谢异质性较大，可能同时存在肥胖相关的适应性转化、胰岛素抵抗、慢性炎症及合并疾病，观察到的FT3/FT4比值可能反映这些竞争性影响的平衡。
本研究中甲状腺结节患病率为78.2%，显著高于中国一般人群报告的36.9%。但二者不可直接比较，因为本研究的受试者为住院T2DM患者而非社区样本，可能年龄更大、代谢异常和合并疾病负担更重，且甲状腺超声可能增加了小结节或无症状结节的检出。
本研究存在以下局限性：回顾性横断面设计无法评估时间顺序或因果关系，反向因果无法排除；降糖药物使用信息不完整；单中心住院样本限制了向社区人群、非糖尿病患者及其他地区人群的外推；未测量炎症生物标志物和脱碘酶活性，无法直接评估所提出的生物学机制。
研究结论： 在甲状腺功能正常的T2DM患者中，经多变量调整后，在常规线性假设下FT3/FT4比值与甲状腺结节无独立关联。然而，限制性立方样条分析提示可能存在非线性关系，较低的FT3/FT4比值对应较高的甲状腺结节估计风险。需前瞻性研究证实这一发现，并进一步阐明外周甲状腺激素代谢与甲状腺结节之间的关系。
