《Frontiers in Physiology》：Slow power-envelope associations among brain, heart, and gut signals during sleep: an exploratory multivariate transfer entropy study
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睡眠和脑-肠轴均涉及中枢神经系统（central nervous system, CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）和肠神经系统的协调调节。尽管脑-肠轴在睡眠调节中的作用日益受到重视，但睡眠期间大脑、心脏和肠道
睡眠和脑-肠轴均涉及中枢神经系统（central nervous system, CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）和肠神经系统的协调调节。尽管脑-肠轴在睡眠调节中的作用日益受到重视，但睡眠期间大脑、心脏和肠道系统之间的动态信息流及其方向性作为统计关联仍不清楚。在这项研究中，研究人员基于24名健康受试者的整夜睡眠数据，同时采集枕部脑电图（electroencephalogram, EEG）、心电图（electrocardiogram, ECG）和肠鸣音信号，构建了多模态生理信号分析框架，并采用基于非均匀嵌入和k近邻估计的多元转移熵（multivariate transfer entropy, MuTE）方法，在睡眠分期框架内系统量化了大脑、心脏和肠道系统之间慢功率包络共调制水平上的定向统计关联。结果显示出一致的定向统计关联模式：在所有睡眠阶段，从心脏到大脑、从大脑到肠道以及从心脏到肠道的消息传递强度始终超过相应反向方向。睡眠分期动力学进一步将系统内与系统间信息流加以区分：大脑和肠道内部的资讯交换随睡眠深度增加而增强，并在快速眼动睡眠（rapid eye movement, REM）期间减弱；而系统间通路则呈现出不同的分期依赖模式：心-脑信息流从浅睡眠到深睡眠增加，而心-肠和脑-肠信息流在深睡眠期间受到抑制。在频带水平上，大脑、心脏和肠道在睡眠阶段表现出动态重组的源-接收器角色，特定频带对不同系统间通路的贡献因睡眠阶段而异。本研究识别出睡眠期间大脑、心脏和肠道系统之间定向信息流的探索性统计模式，为未来睡眠与多器官相互作用的研究提供了假设生成的观察结果。这些定向关联并不建立解剖通路、因果调节或临床生物标志物，应被视为探索性的结论。
睡眠是维持人体稳态的关键生理过程，其调节不仅依赖中枢神经系统（central nervous system, CNS），也受外周信号影响，其中源自肠道的信号可通过脑-肠轴与CNS双向沟通；心脏作为自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）功能的核心观测窗口，是脑-肠动态交互的关键枢纽。已有研究表明，脑-肠相互作用与睡眠行为双向相关。然而，目前睡眠与脑-肠相互作用的研究多沿微生物群-肠-脑轴范式，依赖粪便菌群测序和血液指标检测等静态离散采样方法，难以捕捉自然睡眠中脑-肠轴的实时动态，也无法在精细睡眠分期尺度上观察CNS、ANS和肠神经系统（enteric nervous system, ENS）的协同变化。在方法论上，传统线性耦合分析无法刻画非线性耦合，互信息方法虽能度量非线性关联但缺乏方向性和时序信息，而双变量转移熵易受共同驱动和级联效应影响，难以区分直接与间接因果关联。因此，需要一种能条件化排除间接影响并适用于多元系统的信息流分析方法，以在睡眠分期框架下揭示脑、心、肠系统间的定向统计关联。
针对上述空白，研究人员开展了一项探索性研究。他们基于24名健康受试者（12男/12女，年龄29±4岁，BMI 22.89±4.08）的整夜多导睡眠监测数据，同步采集枕部脑电图（electroencephalogram, EEG）、心电图（electrocardiogram, ECG）和肠鸣音信号，并以睡眠分期（浅睡眠LS、深睡眠DS、快速眼动睡眠REM）为分析框架，采用基于非均匀嵌入和k近邻估计的多元转移熵（multivariate transfer entropy, MuTE）方法，系统量化了大脑、心脏和肠道系统在慢功率包络共调制水平上的定向信息流。研究结果揭示了一致的心→脑、脑→肠、心→肠方向优势信息流模式，并发现系统内与系统间信息流随睡眠分期呈现出分离的动态规律。这一研究首次在慢功率包络水平描绘了睡眠期多器官定向信息流的网络动态，为理解睡眠期间多器官整合调节提供了新的信息论视角，并为未来机制和临床研究提供了假设生成性证据。
在关键技术方法上，研究人员首先对EEG信号提取delta、theta、alpha、beta四个频带的相对功率；对ECG经R波检测构造RR间期（RRI）序列，采用自回归（AR）模型计算低频（LF）和高频（HF）频带相对功率；对肠鸣音经带通滤波、自适应噪声消除和小波阈值去噪后，计算BS1–BS5五个频带的相对功率。所有功率时序均以1 Hz分辨率生成。随后，使用基于非均匀嵌入和k近邻估计的MuTE计算各频带节点间的定向转移熵，窗口长度为5分钟；统计检验采用线性混合模型（linear mixed model, LMM），并利用Benjamini-Hochberg程序控制错误发现率（FDR）。样本来源于解放军总医院第一医学中心（伦理批准号S2022-341-01），所有受试者均为符合纳入标准的健康成人，并排除了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、心血管/神经/胃肠疾病及睡眠药物使用史。
### 结果
#### 全局网络信息传递的宏观特征：统计关联的方向不对称性
通过计算不同睡眠分期下的MuTE矩阵并进行比较，研究人员发现心→脑、脑→肠、心→肠方向的转移熵均显著高于相应反向方向，且该方向性优势在各睡眠阶段稳定存在。系统内部信息流方面，大脑和肠道内的信息交换自LS至DS增强，并在REM期减弱，而心脏内部变化不显著。系统间通路中，心→脑信息流随睡眠加深持续增加；心→肠与脑→肠信息流在DS期受抑，其中心→肠在REM期恢复，脑→肠则未见明显反弹。
#### 系统内频带交互的动态角色分析
通过比较各频带的输入/输出强度，研究人员发现脑内频带角色随睡眠分期动态重组：LS期alpha频带为主要统计信息源，delta与theta为接收器；DS期delta和alpha转为源而theta成为接收器；REM期各频带无显著输入输出差异。心脏HRV频带方面，DS期LF表现为源、HF为接收器，REM期两者角色反转。肠鸣音频带方面，NREM期BS2、BS3、BS4倾向作为源，BS1和BS5主要作为接收器，REM期BS2和BS3角色有所变化。
#### 系统间信息传递的频带特异性通路分析
针对优势方向进一步进行频带分辨分析。心→脑通路：LS期HF的输出贡献高于LF，theta接收强度最高；DS期delta、theta和alpha接收较高，beta较低；REM期beta接收最高。脑→肠通路：LS期beta输出贡献最强，DS期delta成为主导，REM期alpha贡献最大；肠道接收侧在LS和REM期以BS2最为敏感，DS期BS4敏感性最高。心→肠通路：LS和DS期HF为主要输出频带，REM期LF输出超过HF；肠道接收侧在DS期由BS5承担核心角色，REM期变为BS2。
### 讨论与结论
研究人员认为，心→脑方向优势与既往脑-心耦合研究一致，支持心脏向大脑的体感传入理论；脑→肠优势符合自上而下调控假说；而显著的心→肠信息流提示可能存在部分独立于高级中枢的外周自主调节通路。系统内与系统间信息流的分离表明，深睡眠促进系统内部整合而抑制跨系统交互，REM期则恢复特定上行/外周通路，但下行脑-肠通路的抑制持续存在。由于肠鸣音是胃肠动力的间接声学指征，且全局状态因素可能产生共同驱动，这些频率特异结果应视为探索性统计关联而非因果证据。
结论：本研究通过同步采集EEG、ECG和肠鸣音信号，并采用多元转移熵方法，实现了睡眠期间脑、心、肠系统间慢功率包络共调制水平定向信息流的非侵入动态评估。理论上，该研究揭示了睡眠分期中上行与下行通路信息流模式的差异，为理解睡眠期间多器官整合调节提供了新的信息论视角。临床上，这些发现是探索性和假设生成性的；所观察到的慢功率包络关联是否反映解剖通路、因果调节或临床生物标志物，尚不能从当前数据确定，需要在独立人群和临床人群中验证。
