针刺联合抗抑郁药治疗中国临床诊断抑郁障碍：系统评价与网络荟萃分析

《Frontiers in Psychiatry》：Acupuncture–antidepressant combinations for clinically diagnosed depressive disorders in China: a systematic review and network meta-analysis

　　

摘要 引言： 本研究旨在通过网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）评估在中国招募的临床诊断抑郁障碍患者中，针刺联合抗抑郁药方案的短期疗效与安全性。 方法： 系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI及万方数据库，检索时限为建库至2025年2月，纳入关于针刺联合抗抑郁药及其相关药物或针刺对照措施的随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）。主要疗效结局为汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD/HDRS）评分变化；安全性结局包括恶心/呕吐、口干、头痛及治疗中止。采用RoB 2工具评估偏倚风险。在R 3.6.0软件中调用gemtc 0.8.1包进行随机效应贝叶斯网络荟萃分析。效应量以均数差（mean difference, MD）或比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（credible interval, CrI）表示，并报告后验排序概率。采用基于标准化均数差（standardised mean difference, SMD）的敏感性分析，以评估合并HAMD-17与HAMD-24的影响。 结果： 系统评价共纳入77项试验（7,031名受试者）。在主要疗效八节点连通网络中，与SSRI单药治疗相比，手针（manual acupuncture, MA）联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）产生的HAMD评分降幅最大（MD ?3.37；95% CrI ?3.86至?2.89），且占据第8位（最有效位置）的概率最高。电针（electroacupuncture, EA）联合SSRI同样较SSRI单药治疗显著降低HAMD评分（MD ?2.98；95% CrI ?3.66至?2.31）。手针联合5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI）亦显示联合治疗获益（MD ?3.16；95% CrI ?6.03至?0.28），但可信区间相对较宽。SMD敏感性分析保留了EA+SSRIs与MA+SSRIs相对于SSRIs的获益，但其相对排序与原始MD分析不同。现有不良事件网络未发现与SSRI单药治疗存在统计学显著差异；然而，事件稀疏及可信区间过宽限制了该结论的强度。 结论： 在主要原始MD网络中，手针联合SSRI与最大的短期HAMD降幅相关。SMD敏感性分析中治疗相对排序有所不同。由于临床异质性、偏倚风险、安全性数据稀疏及随访时间有限，上述估计值应谨慎解读，尚不能据此主张等效安全性或确定首选一线策略。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/View/CRD420251029584，注册号CRD420251029584。

1 引言

重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是一种常见的精神疾病，以持续情绪低落、兴趣或愉悦感丧失、认知损害及睡眠或食欲紊乱为特征，严重者可出现自杀意念或自伤行为，对全球公共卫生构成重大负担。贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian age-period-cohort, BAPC）模型预测，2020至2030年全球年龄标准化发病率（age-standardized incidence rate, ASIR）与死亡率（age-standardized death rate, ASDR）可能保持稳定，但至2030年病例数可能升至男性每10万人2,519.88例、女性每10万人3,835.11例。在中国，估计超过5,000万人患有抑郁障碍，约占人口的3.6%。

MDD的一线药物治疗包括SSRIs、SNRIs、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA）及三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant, TCA）等类别，主要通过调节中枢单胺能传递发挥作用。然而，许多患者应答不佳或因恶心、疲劳、体重变化或性功能障碍等副作用而中止治疗。这些挑战推动了辅助或替代治疗策略的研究兴趣。

针刺作为中医学的重要组成部分，因其缓解抑郁症状和改善情绪调节的潜力而受到关注。针刺与药物治疗的整合在临床实践和研究中日益普及。新近证据表明，针刺可能通过调节神经传递、减轻炎症及调控神经免疫通路发挥抗抑郁作用，支持其作为MDD有前景的补充干预手段。

既往针刺治疗抑郁症的荟萃分析受限于狭窄的纳入标准和较小样本量，针对中国临床实践的证据亦有限。因此，研究者在纳入中国开展的、针对MDD或其他临床诊断抑郁障碍受试者的随机对照试验基础上，开展了评估针刺联合抗抑郁药及相关对照措施的网络荟萃分析。

该NMA在连通的结果特异性网络中整合直接与间接证据，并描述所评估干预措施的相对排序。鉴于证据基础包含临床异质性的抑郁障碍及短期随访，上述估计值旨在为后续研究和审慎的辅助性临床考虑提供参考，而非建立用于指南采纳的治疗等级。

2 方法

本系统评价与NMA遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）及其卫生保健干预网络荟萃分析扩展版（PRISMA-NMA）指南。研究方案已在国际前瞻性系统评价注册库（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO）前瞻性注册，注册号CRD420251029584。

2.1 检索策略

对六个电子数据库进行了从建库至2025年2月的全面检索：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）及万方数据。检索限定为英文或中文发表的研究。检索策略采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）与自由文本关键词的组合，包括但不限于："acupuncture"、"electroacupuncture"、"auricular acupuncture"、"moxibustion"、"acupoints"、"depression"、"depressive disorder"、"randomised controlled trial"、"antidepressants"、"SSRIs"、"SNRIs"、"NaSSA"及"TCAs"。针对各数据库进行了适应性调整以优化敏感度和特异度。为减少发表偏倚，研究者仔细审阅了所有合格研究及相关系统评价的参考文献列表，并检索了灰色文献，包括博士论文、临床指南和监管文件。

2.2 纳入标准

纳入标准为：(1) 在中国招募的MDD或其他临床诊断抑郁障碍受试者，包括卒中后、产后、围绝经期或癌症相关抑郁，诊断依据DSM、ICD、CCMD或其他操作性临床标准；仅描述"抑郁情绪"或"情绪困扰"等症状不足以纳入；(2) 至少一个试验组将抗抑郁药与针刺相关干预联合。针刺干预包括手针（MA）、电针（EA）、温针、火针及耳针，艾灸被视为独立的非针刺辅助疗法；(3) 合格对照包括抗抑郁药单药、另一种针刺联合抗抑郁药方案或针刺单用；(4) 研究设计为随机对照试验。在多臂研究中，假针刺联合抗抑郁药、含心理治疗及健康对照臂被提取用于研究描述，但除非映射至预设连通节点，不纳入主要疗效NMA。盲法和分配报告通过RoB 2评估，而非作为资格要求。所有合格研究保留在系统评价中，而每项定量NMA仅限于相应结局网络中连通的干预措施。

2.3 研究筛选与数据提取

两名评审员独立进行标题和摘要筛选，并使用EndNote获取全文和评估资格，分歧由第三名评审员裁定。两名独立评审员使用预设计的标准化提取表提取数据，包括：第一作者、发表年份、国家、研究设计、受试者特征、治疗细节（包括针刺方式和主要穴位）、结局指标、评估时间点及不良事件（adverse event, AE）。关键数据缺失或不清晰时联系原作者。抗抑郁药按药理机制分为SSRIs、SNRIs、NaSSAs或TCAs。针刺相关臂按报告映射为MA、EA、假MA、假EA或非侵入性EA。多臂试验提取所有臂，但仅与预设节点对应并构成连通结局网络一部分的臂纳入定量NMA。全文筛选的两名独立评审员间信度较高（组内相关系数=0.985；Cohen's kappa=0.78）。

2.4 结局指标

主要疗效结局为HAMD/HDRS评分变化。HAMD-17与HAMD-24变化评分以原始评分单位的均数差合并。由于两种版本评分范围不同，进行了基于SMD的敏感性分析以检验量表选择对结果的影响。其他抑郁量表，包括SDS、MADRS、BDI和CGI，予以描述但未纳入主要HAMD网络。安全性结局为恶心/呕吐、口干、头痛、其他报告的不良事件及任何原因的治疗中止。

2.5 偏倚风险评估

两名评审员使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具2.0（RoB 2）独立评估纳入研究。领域包括随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量、报告结果选择性及总体偏倚风险。各领域评为低风险、存在一定担忧或高风险。分歧经小组讨论后由第三名评审员裁定。

2.6 统计分析

采用成对荟萃分析和贝叶斯NMA评估疗效与安全性。报告频率学派成对估计时使用MD或OR及95%置信区间（confidence interval, CI）；贝叶斯网络估计使用MD或OR及95%可信区间。变化评分在未直接报告时按终点减基线计算。缺失变化评分标准差估计为SD_change = √(SD_baseline2 + SD_endpoint2 ? 2r × SD_baseline × SD_endpoint)，假设r=0.5。零事件单元予以保留，不进行额外连续性校正。

直接比较的异质性采用Cochran's Q和I2检验。I2值接近25%、50%和75%分别解释为低、中、高异质性，但模型选择基于临床和方法学异质性并结合统计指标，而非单一I2截断值。贝叶斯NMA采用随机效应一致性模型，因为预期试验间在临床背景、治疗持续时间、针刺方案和抗抑郁药类别方面存在差异。

NMA前检查各结局网络的几何结构和连通性。节点代表干预类别，边宽反映直接比较数量，不连通组分不在同一模型中合并。通过定性比较各治疗比较间潜在效应修饰因素评估传递性，包括临床背景、基线抑郁严重程度和量表、治疗持续时间、抗抑郁药类别及针刺方式。这些特征报告不完整且不均衡，因此无法确定传递性，未按临床背景进行亚组或元回归分析，因其会产生稀疏或不连通网络。

贝叶斯NMA在R 3.6.0中使用gemtc 0.8.1进行。连续结局采用正态似然和恒等连接函数，二分类结局采用二项似然和logit连接函数。在无明确非默认设定记录的情况下，报告包默认模糊先验：相对治疗效果服从标准差为数据来源结局测量尺度15倍的正态先验，研究间标准差服从0至该结局测量尺度的均匀分布。多臂试验在gemtc模型内分析，以保留同一试验内比较间的相关性。

运行四条马尔可夫链蒙特卡洛链，每条链10,000次适应/退火迭代和100,000次采样迭代。使用Brooks–Gelman–Rubin诊断及轨迹图和密度图评估收敛性。通过后验残差偏差和偏差信息准则检查模型拟合。对同时具有直接和间接证据的比较采用节点分裂法评估局部不一致性，p<0.05解释为局部不一致的证据。对HAMD结局进行基于SMD的敏感性分析。

森林图显示相对于选定参照治疗的合并网络估计值。各干预占据每个排序的后验概率由贝叶斯模型计算。表1报告从排序1（最不有效）至排序8（最有效）的排序特异性概率；这些值并非SUCRA评分，本手稿不报告SUCRA值。

不良事件使用结局特异性网络图和基于OR的森林图汇总。由于若干安全性网络事件较少且存在零事件单元，后验OR和CrI主要解释为显著不确定性的度量，而非保护效应的证据。

3 结果

3.1 研究筛选

数据库检索共识别2,025条记录。去除1,014条重复后，1,011条记录接受标题和摘要筛选，排除910条。评估101篇全文，排除24篇，原因包括其他研究设计（n=4）、受试者不合格（n=5）、结局指标不合适（n=6）或其他问题（n=9）。77项RCT纳入系统评价和数据合成。

3.2 纳入研究特征

77项RCT共涉及7,031名MDD或其他临床诊断抑郁障碍受试者，均在中国开展，发表于2003至2025年。64项试验为双臂，13项为三臂。诊断框架包括DSM、ICD和CCMD，部分研究采用多个框架。多数试验报告HAMD-17或HAMD-24，部分使用SDS、BDI、CGI、MADRS或TESS。干预持续时间2至12周，最常见为4至8周。试验人群包括原发性抑郁及卒中后、产后、围绝经期、癌症相关、慢性疼痛及其他临床背景的抑郁。提取的臂包括针刺联合抗抑郁药、抗抑郁药单药、针刺单用、假针刺联合抗抑郁药、含心理治疗及健康对照臂。仅映射至八个连通疗效节点的臂纳入主要疗效NMA，其余臂保留用于描述性报告。

3.3 穴位选择

对纳入试验的分析显示，百会（GV20）和印堂（EX-HN3）构成最常用的核心穴位组合，多数研究（44项）将其作为主穴。这一基础配对常辅以配穴，最值得注意的是内关（PC6）（25项研究）、三阴交（SP6）（18项研究）、太冲（LR3）（26项研究）和神门（HT7）（16项研究）。其他常用穴位包括神庭（GV24）（18项研究）、风池（GB20）（12项研究）和大椎（GV14）（16项研究），但各研究间应用一致性较低。穴位选择的报告在详细程度和完整性上差异较大。

3.4 偏倚风险评估

77项纳入研究的偏倚风险总结显示，66项研究在随机化过程方面存在担忧，主要因为分配隐藏报告不充分。偏离预期干预在59项研究中引起担忧，常因针刺操作者的角色和标准化描述不足。57项研究在缺失结局数据方面评为低风险。结局测量在59项研究中引起担忧，7项评为高风险。3项研究在报告结果选择性方面为高风险。

3.5 干预网络图

疗效网络图显示，NaSSA和MA+NaSSA证据形成不连通的两节点组分，未与主要网络合并。因此比较疗效NMA包含八个连通干预措施。最常见的比较为MA+SSRIs对SSRIs和EA+SSRIs对SSRIs，MA+SSRIs和SSRIs也包含最大的受试者贡献。