急性缺血性卒中后卒中相关性肺炎的早期时间动态、非线性危险因素及时间依赖性预后影响

《Frontiers in Neurology》：Stroke-associated pneumonia after acute ischemic stroke: early temporal dynamics, nonlinear risk factors, and time-dependent prognostic impact

　　

背景：卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia, SAP）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）后的常见并发症，然而其早期发生模式、非线性危险因素及时间依赖性预后影响尚未被充分阐明。研究人员探讨了SAP的发生率、时间分布、危险因素及其对院内结局的独立影响。方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了3,347例连续的急性缺血性卒中患者（2019–2025年）。采用共识标准判定入院后7天内发生的SAP。使用带有限制性立方样条的Cox模型识别危险因素及非线性关系。采用时间依赖性Cox模型、Gamma广义线性模型及logistic回归评估SAP与院内结局之间的关联。通过多重插补、完整病例分析及 landmark 分析验证结果的稳健性。结果：428例（12.8%）患者发生SAP，其中55.1%发生在入院后72小时内（第3天为高峰）。独立危险因素包括年龄较大（HR 1.02）、卒中前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分3–5分（HR 1.39）、慢性阻塞性肺疾病（HR 1.69）、心源性栓塞（HR 1.71）、吞咽困难（HR 2.02）以及48小时内鼻胃管置入（HR 2.31）（均p < 0.05）。入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、中性粒细胞-淋巴细胞比率及白蛋白与SAP风险呈非线性关联（均P-nonlinear < 0.05）。时间依赖性分析显示，SAP与院内死亡（HR 2.34）、重症监护病房（intensive care unit, ICU）转科（HR 2.81）、有创机械通气（HR 3.47）、住院时间延长（RoM 1.35）及功能结局不良（OR 1.90）独立相关（均p < 0.001）。敏感性分析证实了结果的稳健性。结论：SAP在急性缺血性卒中后早期发生，具有可识别的且呈非线性关系的危险因素，并独立预测不良院内结局。研究结果支持在住院最初几天对高危患者采取前移化预防策略，包括早期吞咽评估、喂养途径优化、气道保护及营养支持。

急性缺血性卒中后卒中相关性肺炎的早期时间动态、非线性危险因素及时间依赖性预后影响——一项基于3,347例患者的单中心回顾性队列研究解读

一、研究背景与问题

卒中仍是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，中国承受的疾病负担尤为沉重。2021年中国新发卒中409万例，卒中相关死亡259万例，其中缺血性卒中占绝大多数。随着人口老龄化加速和卒中幸存者数量增加，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的当代管理已超越单纯再灌注治疗，并发症控制对短期结局的直接作用日益受到重视。卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia, SAP）是最常见且临床后果最严重的感染性并发症，可延长住院时间、增加医疗费用，并独立导致功能恢复不良和死亡风险升高。系统综述估计卒中后肺炎的合并发生率为14.3%左右，但各研究间因诊断标准不一致而存在显著异质性。SAP的时间特征较为明确：肺炎主要发生在卒中后第一周内，第3天达高峰，这种早期聚集性对临床监测和预防干预时机具有重要提示意义。SAP的发病机制涉及多因素交叉通路：吞咽困难和咳嗽反射受损导致的误吸、卒中诱导的免疫抑制、气道清除能力下降及患者基础衰弱状态等，其中吞咽困难是误吸性肺炎的关键门户。

尽管已有大量研究识别出高龄、卒中严重程度、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困难和鼻胃管置入等SAP危险因素，并据此开发了A2DS2、ISAN、PANTHERIS等临床风险评分，但关键缺口依然存在。其一，相当多研究将缺血性卒中和脑出血混合分析，可能掩盖AIS特异性危险因素。其二，SAP本质上是时间依赖性暴露，发生于住院期间的不同时间点而非入院时即存在，将SAP作为固定基线协变量会引入不朽时间偏倚并高估其真实效应，既往许多研究对此方法学问题关注不足。其三，现有文献多孤立聚焦于风险预测或预后影响，少有将二者整合分析，SAP是独立改变院内轨迹还是仅作为严重卒中的标志，仍未完全明确。其四，连续型预测变量的函数形式多被忽略，多数研究假定NIHSS评分、炎症标志物、营养指标等与SAP风险呈线性关系，而新兴证据提示中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血清白蛋白等生物标志物与卒中后并发症呈非线性关联，这种复杂性很少被纳入预测框架。

二、研究目的与设计

为填补上述缺口，研究人员开展了一项专门聚焦AIS患者的大型回顾性队列研究，该研究在吉林省前卫医院神经内科进行，纳入2019年1月1日至2025年6月30日期间入院的连续患者共3,347例。研究有三个目标：第一，采用标准化共识诊断标准刻画SAP的发生时间分布和负担，提供当代发病率数据并明确早期事件分布；第二，采用限制性立方样条对连续变量建模，全面识别与SAP独立相关的因素及非线性关系；第三，使用时间依赖性Cox模型消除不朽时间偏倚，量化SAP对院内死亡、重症监护病房（intensive care unit, ICU）转科、有创机械通气、住院时间和出院功能状态的独立影响。研究遵循STROBE声明，方案经医院伦理委员会批准（批号2025101006），因回顾性设计免除知情同意，所有数据提取后去标识化处理。

三、主要技术方法

研究采用单中心回顾性队列设计，数据来源于电子病历、病案首页、检验、影像归档和护理记录等多个医院信息系统。纳入标准为年龄≥18岁、发病至入院时间≤7天、以神经内科为首诊住院科室的AIS患者；排除最终诊断为短暂性脑缺血发作、颅内出血性卒中、脑静脉血栓形成者，入院时已存在下呼吸道感染或肺炎者，入院时有活动性感染需全身抗感染治疗者，转院前住院超过48小时者，以及主要结局（院内死亡）数据缺失者。SAP诊断采用卒中肺炎共识组（Pneumonia in Stroke Consensus, PISC）标准，需同时满足影像学新发或进展性浸润影、至少一项全身炎症反应标准和至少一项呼吸道表现；由两名对结局设盲的研究者独立判定，分歧时由高年资医师终审。统计分析包括：Cox比例风险模型结合限制性立方样条识别危险因素和非线性关系；时间依赖性Cox模型评估SAP与院内死亡、ICU转科、有创机械通气的关系；Gamma广义线性模型分析住院时间；logistic回归分析出院功能结局；多重插补、完整病例分析和第3天landmark分析验证稳健性。

四、研究结果

（一）队列基线特征与数据完整性

最终纳入3,347例AIS住院患者，其中428例（12.8%）发生SAP，2,919例（87.2%）未发生。与无SAP组相比，SAP组患者年龄更大、卒中前功能状态更差（卒中前mRS 3–5分比例22.43% vs. 8.15%），合并高血压、糖尿病、心房颤动、冠心病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病和既往卒中的比例显著更高。SAP组神经功能缺损更重（入院NIHSS中位数11 vs. 4，入院GCS中位数14 vs. 15），TOAST分型中心源性栓塞比例更高（34.81% vs. 18.64%），后循环梗死更常见（22.90% vs. 16.48%），吞咽困难比例显著更高（53.97% vs. 11.89%）。SAP组接受机械取栓（9.11% vs. 4.35%）和48小时内鼻胃管置入（40.42% vs. 6.47%）的比例更高，实验室指标显示更明显的炎症反应（白细胞、中性粒细胞、NLR升高，淋巴细胞和白蛋白降低）。纳入回归模型的协变量缺失率较低，最高为血清白蛋白（2.12%），所有结局变量无缺失。

（二）SAP发生特征

428例SAP事件中多数发生于住院早期，55.14%在入院后72小时内发生，第3天发生率最高，占全部事件的25.47%；此后新发病例逐渐减少，第6天和第7天合计仅占13.32%。

（三）SAP危险因素

多因素Cox回归显示，年龄增长（HR 1.02/年）、卒中前mRS评分3–5分（HR 1.39）、慢性阻塞性肺疾病（HR 1.69）、心源性栓塞（HR 1.71）、吞咽困难（HR 2.02）和48小时内鼻胃管置入（HR 2.31）均为SAP的独立危险因素。由于鼻胃管置入是由吞咽困难和卒中严重程度驱动的临床决策，该关联应理解为非因果性，其更可能既是严重疾病的标志，又是误吸风险的潜在中介。三个连续变量与SAP风险呈显著非线性关联：入院NIHSS评分越高，风险递增越快；NLR越高，风险梯度越强；血清白蛋白越低，风险上升越急剧，约35 g/L以下时风险显著陡增。

（四）SAP与院内结局的关联

时间依赖性Cox模型经全面调整后，SAP与院内全因死亡（调整HR 2.34）、ICU转科（调整HR 2.81）和有创机械通气（调整HR 3.47）显著独立相关。在住院存活者中，SAP与住院时间延长35%（调整RoM 1.35）相关，并与出院时不良功能结局（mRS 3–5）的几率增加近1倍（调整OR 1.90）独立相关。

（五）敏感性分析

完整病例分析和第3天landmark分析均得到与主分析一致的结果。完整病例分析中SAP与院内死亡（HR 2.29）、ICU转科（HR 2.76）、有创机械通气（HR 3.41）、住院时间（RoM 1.34）和不良功能结局（OR 1.87）均显著相关；landmark分析同样证实SAP对院内死亡（HR 2.18）、ICU转科（HR 2.63）和有创机械通气（HR 3.12）的独立预后作用。

五、讨论总结

本研究发现SAP发生率为12.8%，与系统综述的合并估计14.3%高度一致，且采用PISC标准化标准可能使病例判定更准确。早期时间聚集特征与既往研究一致，提示SAP是可预测的早期事件，需要即刻启动预防策略。识别出的高危表型与A2DS2、ISAN、PANTHERIS评分核心要素一致，并在中国队列中外部验证了这些因素的重要性。研究进一步展示了心源性栓塞的独立贡献，以及NIHSS、NLR和白蛋白的非线性关系，提示未来风险模型可采用非线性项或变换形式加以优化。时间依赖性分析得到的效应估计较粗略估计有所衰减（死亡HR从4.68降至2.34），证实SAP既是严重卒中的标志，同时也独立发挥致病效应，其作用超越单纯反映疾病严重程度。研究局限性包括单中心回顾性设计可能限制外推性、依赖病历记录质量、未纳入梗死体积和位置、口腔护理强度、镇静药物使用、早期康复干预等潜在混杂因素，未将呼吸机相关性肺炎单独分析，也未评估出院后中期和长期结局。未来需要前瞻性多中心研究验证非线性关系，并开展随机对照试验评估针对白蛋白降低和NLR增高等可改变因素的干预能否降低SAP发生率。

六、研究结论（翻译原文）

在这项大型队列中，12.8%的急性缺血性卒中住院患者发生卒中相关性肺炎，多数病例在入院后72小时内出现，第3天达高峰。年龄较大、卒中前残疾、慢性阻塞性肺疾病、心源性栓塞、吞咽困难和早期鼻胃管置入与SAP风险独立相关。入院NIHSS评分、中性粒细胞-淋巴细胞比率和血清白蛋白与SAP呈非线性关系，并显示出具有临床意义的阈值效应。通过使用消除不朽时间偏倚的时间依赖性模型，SAP仍与院内死亡、ICU转科、有创机械通气、住院时间延长和出院时不良功能结局的风险显著增加独立相关。这些发现强调，SAP不仅是严重卒中的标志，更是不良院内轨迹的独立促成因素。SAP发生的早期时间窗口要求采取前移化预防策略，包括在高危患者住院最初几天立即进行吞咽评估、审慎选择喂养途径、实施气道保护方案及优化营养支持。