非奈利酮联合恩格列净治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的靶向试验模拟研究

《Frontiers in Nephrology》：Combination finerenone and empagliflozin for chronic kidney disease with type 2 diabetes: a target trial emulation

　　

目的： 本研究旨在模拟CONFIDENCE试验，比较非奈利酮（finerenone）联合恩格列净（empagliflozin）与各单药疗法在中国2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者中降低白蛋白尿的效果。 设计： 本研究采用改良靶向试验模拟（modified target trial emulation）。主要对比的是符合方案效应（per-protocol effect），通过克隆、删失和逆概率删失加权法（clone-censor-weight approach）进行估计，该方法不易受宽限期不朽时间偏倚的影响；作为次要分析，进行了倾向评分匹配分配分析（propensity-score-matched assignment analysis），即观察性等效于意向性治疗的分析。 场所： 数据来源于2023年1月至2025年9月期间三家中国三级甲等医院的电子健康记录。 参与者： 共有2,895名符合CONFIDENCE入选标准的CKD合并T2D成人患者（每组965人），从3,822名符合条件的患者中通过1:1:1倾向评分匹配选出。 主要结局指标： 主要结局指标是从基线到第180天尿白蛋白肌酐比（UACR）的相对变化（采用Holm-Bonferroni校正进行共同主要比较）。 结果： 在第180天，联合治疗组的UACR中位降幅为52.0%，非奈利酮组为32.1%，恩格列净组为28.9%。在符合方案分析中，联合治疗与非奈利酮相比的差异为?19.5个百分点（95%置信区间 ?20.5至?18.5），与恩格列净相比的差异为?22.8（?23.8至?21.8）。次要分配分析的结果分别为?19.6（?20.5至?18.7）和?22.9（?23.8至?22.0）（两者P < 0.001）；这并非真正的意向性治疗效果，仅具支持性。高钾血症发生率分别为12.7%、12.8%和3.5%，急性肾损伤分别为4.9%、2.8%和2.3%，症状性低血压分别为1.9%、0.6%和0.4%。该发现在10项敏感性分析和6个亚组中保持一致。 结论： 非奈利酮联合恩格列净与任一单药治疗相比，与更显著的白蛋白尿降低相关，方向性与CONFIDENCE试验一致。由于本研究的模拟策略允许在90天内序贯起始用药，而CONFIDENCE试验采用的是随机同步起始，因此这是一项改良模拟而非直接复制。白蛋白尿是一个替代终点，随访期为180天，因此硬性肾脏和心血管结局尚未得到研究。尽管失访率为29.6%至32.7%，但在转折点分析中该发现依然稳健。非奈利酮组高钾血症频繁发生，因此仍需进行生化监测。该发现适用于可比的中国三级医院人群。

一、研究背景与研究目的

糖尿病肾病（DKD）是全球终末期肾病的主要病因。在中国，成人慢性肾脏病（CKD）患病率超过10%，其中糖尿病是最快增长的病因。尽管使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），许多患者仍会出现进行性白蛋白尿、肾功能下降和心血管事件。近年来，两类药物重塑了CKD合并2型糖尿病（T2D）的治疗格局：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过血流动力学、代谢和抗炎机制减少肾脏和心血管事件；非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮则通过抗纤维化和抗炎作用降低白蛋白尿并延缓CKD进展。由于这两类药物作用机制不同，其联合应用理论上可产生叠加的心肾保护效果。

CONFIDENCE试验直接检验了这一假设，显示非奈利酮联合恩格列净在第180天使尿白蛋白肌酐比（UACR）降低52%，优于任一单药。然而，CONFIDENCE是一项针对替代终点的2期试验，纳入的主要是西方人群（平均年龄68岁），随访期仅为180天。中国患者的临床特征——包括较年轻、较低体重指数（BMI）、以ARB为主的RAS抑制以及较高的卒中/心肌梗死比例——与西方人群存在显著差异。此前，中国关于非奈利酮的真实世界经验仅限于小型单中心研究。因此，研究人员开展了此项研究，旨在利用中国电子健康记录（EHR）数据模拟CONFIDENCE试验，评估联合疗法在中国患者中的有效性和安全性。

二、研究方法概述

研究人员采用了改良靶向试验模拟（TTE）框架，将假设的随机对照试验（RCT）协议映射到真实世界数据源。数据来自2023年1月至2025年9月间三家中国三级甲等医院的EHR系统。研究纳入了符合CONFIDENCE入选标准的CKD合并T2D成人患者：eGFR 30–90 mL/min/1.73 m2（采用CKD-EPI 2021无种族方程计算）、随机UACR 100至<5,000 mg/g、血清钾≤4.8 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）<11%以及稳定使用ACEi或ARB至少1个月。通过1:1:1倾向评分匹配（PSM）从3,822名合格患者中选出2,895人（每组965人）。主要因果对比是符合方案效应，采用克隆-删失-加权法（clone-censor-weight approach）进行估计，该方法通过逆概率删失加权（IPCW）调整信息性删失，从而避免宽限期带来的不朽时间偏倚。次要分析是倾向评分匹配后的分配分析，作为观察性的意向性治疗（ITT）类比。主要结局是UACR从基线到第180天的相对变化，共同主要比较采用Holm-Bonferroni校正。

三、研究结果

研究人群： 在9,373名CKD合并T2D患者中，经筛选后3,822人合格，PSM后获得2,895人（每组965人）。基线特征：平均年龄59.6岁，62.0%为男性，平均BMI 25.4 kg/m2，平均eGFR 46.4 mL/min/1.73 m2，中位UACR 583 mg/g，平均血清钾4.30 mmol/L，平均HbA1c 7.7%。高血压占93.2%，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占58.8%，糖尿病视网膜病变占47.8%。ARB使用率为88.7%，胰岛素使用率为75.4%。

主要结局： 在第180天，联合治疗组的UACR中位降幅为52.0%，非奈利酮组为32.1%，恩格列净组为28.9%。在分配分析中，联合治疗与非奈利酮相比的UACR百分比变化均值差为?19.6个百分点（95% CI ?20.5至?18.7；P < 0.001），与恩格列净相比为?22.9个百分点（95% CI ?23.8至?22.0；P < 0.001）。最小二乘几何均值UACR与基线的比值：联合治疗组0.48，非奈利酮组0.68，恩格列净组0.71。UACR轨迹从第30天开始呈现进行性分离。

符合方案分析： 在克隆-删失-加权分析中，联合治疗与非奈利酮相比的UACR变化差异为?19.5个百分点（95% CI ?20.5至?18.5），与恩格列净相比为?22.8个百分点（95% CI ?23.8至?21.8）。联合治疗组中，第二种药物在中位数第14天后加入；33.7%的患者同日启动两种药物。

次要结局： 联合治疗组达到UACR降低≥30%的比例为97.7%，显著高于非奈利酮组（58.4%）和恩格列净组（45.6%）。eGFR在第30天均出现初始下降（联合治疗组降幅最大），至第180天部分恢复，联合治疗组与非奈利酮组的eGFR均值差为?1.0 mL/min/1.73 m2（95% CI ?1.3至?0.7）。

安全性结局： 高钾血症（血清钾>5.5 mmol/L）发生率：联合治疗组12.7%，非奈利酮组12.8%，恩格列净组3.5%。严重高钾血症（>6.0 mmol/L）少见（0.1%–1.2%）。急性肾损伤（AKI）发生率分别为4.9%、2.8%和2.3%。症状性低血压发生率分别为1.9%、0.6%和0.4%。院内死亡率低（0.1%–0.5%）。

敏感性和亚组分析： 所有10项敏感性分析结果一致。亚组分析显示治疗效果一致，无显著交互作用（所有P-interaction > 0.30）。

四、讨论与结论

本研究表明，非奈利酮联合恩格列净在中国CKD合并T2D患者中产生的白蛋白尿降低幅度大于任一单药治疗，方向性与CONFIDENCE试验一致。研究选择符合方案效应作为主要因果对比，因为宽限期导致的分配分析并非真正的ITT效应。克隆-删失-加权法消除了宽限期不朽时间偏倚，提供了更可靠的因果估计。

安全性方面，含非奈利酮方案的高钾血症发生率（12.7–12.8%）低于CONFIDENCE试验（15.3–18.6%），可能反映了中国临床实践中更严格的基线钾离子入选标准。然而，联合治疗组AKI（4.9%）和症状性低血压（1.9%）的发生率数值上更高。重要的是，加用恩格列净并未明显减轻非奈利酮的高钾血症风险，强调了无论是否联用SGLT2i，钾监测仍然必不可少。

研究结论： 非奈利酮联合恩格列净与任一单药治疗相比，与更显著的白蛋白尿降低相关，方向性与CONFIDENCE试验一致。由于本研究的模拟策略允许在90天内序贯起始用药，而CONFIDENCE试验采用的是随机同步起始，因此这是一项改良模拟而非直接复制。白蛋白尿是一个替代终点，随访期为180天，因此硬性肾脏和心血管结局尚未得到研究。尽管失访率为29.6%至32.7%，但在转折点分析中该发现依然稳健。非奈利酮组高钾血症频繁发生，因此仍需进行生化监测。该发现适用于可比的中国三级医院人群。