《Frontiers in Oncology》：Exploring ifosfamide-related central nervous system adverse events based on the FAERS database and clinical feature analysis of cases
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背景：异环磷酰胺（ifosfamide）是一种用于治疗多种恶性肿瘤的烷化剂（alkylating agent），但其神经毒性的真实世界安全性数据有限。因此，本研究分析了异环磷酰胺相关的中枢神经系统不良事件（central nervous system adve
背景：异环磷酰胺（ifosfamide）是一种用于治疗多种恶性肿瘤的烷化剂（alkylating agent），但其神经毒性的真实世界安全性数据有限。因此，本研究分析了异环磷酰胺相关的中枢神经系统不良事件（central nervous system adverse events, CNS AEs），以期为药物风险管理提供参考。
方法：利用2004年至2024年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）数据库进行不成比例研究。应用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio, PRR）、多项伽马泊松缩减法（Multi-item Gamma Poisson Shrinker, MGPS）和贝叶斯信息成分（Bayesian Information Component, IC）识别和评估与异环磷酰胺相关的潜在CNS AEs。采用Weibull分布表征不良事件随时间发生的风险。系统查阅PubMed和SpringerLink中的病例报告，总结这些不良事件的临床特征。
结果：本研究确定了786份异环磷酰胺相关CNS AEs报告。不成比例分析显示，脑病（encephalopathy）是最强信号（n=252, ROR = 101.19）。还识别出6种未列入药品说明书的不良事件，包括脑水肿（brain oedema）、脑积水（hydrocephalus）、脊髓压迫（spinal cord compression）、脑缺血（cerebral ischemia）、凝视麻痹（gaze palsy）和格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）。时间-事件分析显示早期失败模式，中位发作时间为用药后2天。脑水肿的死亡率最高（83.33%）。亚组分析提示女性患者对脑病更易感，老年患者对意识模糊和昏迷更易感。系统病例综述纳入来自42篇文献的61例病例，患者年龄为3–77岁。其中46例（75.41%）在接受1–3个周期含异环磷酰胺化疗后出现中枢神经毒性反应，常见临床症状包括意识障碍、幻觉、惊厥、谵妄、定向障碍及各种精神或行为异常。
结论：本研究系统描述了异环磷酰胺相关中枢神经毒性的特征，证实了临床观察，并识别出可能未列入药品说明书的AEs，支持在前瞻性流行病学研究中进一步验证。
异环磷酰胺（ifosfamide）作为一种烷化剂，自1971年以来广泛应用于恶性淋巴瘤、骨与软组织肿瘤、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗。虽然其抗肿瘤疗效确切，但可引起多种中枢神经系统（CNS）不良事件（adverse events, AEs），如警觉性下降、意识模糊、幻觉、共济失调、肌无力、尿失禁和惊厥等。既往研究显示，异环磷酰胺相关脑病（encephalopathy）的发生率为10%–30%，高龄、电解质紊乱、肾功能不全、低白蛋白血症、盆腔或腹膜后巨大肿瘤、既往顺铂治疗等均为危险因素。严重中枢毒性可进展为昏迷甚至死亡。然而，目前对异环磷酰胺CNS毒性的认知多来自病例报告和小样本回顾性研究，缺乏基于大型真实世界数据的系统分析，难以全面反映其流行病学特征。为此，研究人员整合FAERS数据库和系统文献综述，对异环磷酰胺相关CNS AEs进行药物警戒信号挖掘和临床特征分析，以期为临床风险管理提供参考。
本项研究利用FAERS数据库2004—2024年报告，筛选以异环磷酰胺为主要可疑药物的CNS相关不良事件，经去重后纳入786份报告。应用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项伽马泊松缩减法（MGPS）和贝叶斯信息成分（IC）四种不成比例分析法识别信号，并通过Weibull分布评估不良事件随时间发生风险。同时，系统检索PubMed和SpringerLink数据库中至2025年9月的病例报告，经JBI清单评价后纳入42篇文献共61例，汇总分析患者人口学特征、临床特点、治疗及结局。样本来源为FAERS数据库和已发表病例报告。
3.1 不良事件基本特征：基于FAERS数据库的描述性分析显示，786份报告中女性报告（47.33%）多于男性（37.79%），成人（18–64岁）占45.04%，未成年人占16.67%，老年人占14.63%。严重结局包括死亡（11.83%）、住院（34.22%）和危及生命（7.89%）等；报告地区以美国为主（44.27%）。
3.2 中枢神经毒性不成比例分析：通过四种不成比例分析方法，共识别出42个首选术语（preferred terms, PT）。报告频率最高者为脑病（n=252）、意识模糊状态（n=120）和神经毒性（n=117）。信号强度最高者依次为脑病（ROR=101.19）、神经毒性（ROR=67.42）和中毒性脑病（ROR=66.17）。此外，还识别出6种未列入异环磷酰胺药品说明书的不良事件信号：脑水肿（brain oedema）、脑积水（hydrocephalus）、脊髓压迫（spinal cord compression）、脑缺血（cerebral ischemia）、凝视麻痹（gaze palsy）和格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）。
3.3 敏感性分析：排除合并使用顺铂、卡铂、表柔比星、依托泊苷和美司钠等药物相关的AEs后，脑病、意识模糊状态、神经毒性、定向力障碍、激越、精神状态改变、中毒性脑病和昏迷等信号依然稳定，提示上述信号与异环磷酰胺本身存在较强关联。
3.4 发作时间与Weibull分布：233例有明确时间记录者中，中位至事件发生时间为2天（IQR 1–8天），87.55%在30天内发生。Weibull形状参数β=0.62（95% CI 0.57–0.68），其95%置信区间上界<1，呈“早期失败型”（early failure），即不良事件多发生在用药后早期。
3.5 死亡结局分析：脑水肿报告的死亡比例最高（83.33%），其次为神经功能恶化（57.14%）和昏迷（56.00%）。尽管脑病（11.11%）和意识模糊状态（5.83%）等事件死亡比例相对较低，但由于报告基数大，仍贡献了相当比例的死亡案例。
3.6 性别和年龄亚组分析：女性队列检测到27个PT信号，多于男性（23个）；女性脑病报告120例，ROR=135.64，显著高于男性（n=65，ROR=47.08）。未成年人组出现肌阵挛样运动（tonic clonic movements）、小发作癫痫（petit mal epilepsy）和行为障碍（behaviour disorder）等独特报告；成人组不良事件谱最广（27个），脑病信号最强（ROR=78.69）；老年组意识模糊最常见，精神运动障碍（ROR=99.08）、笨拙（ROR=93.06）和脑病（ROR=85.31）信号很强。
3.7 病例综述结果：纳入61例病例，年龄3–77岁，女性占60.66%，成人占63.93%。最常见的原发肿瘤为肉瘤、淋巴瘤、卵巢癌等。75.41%（46/61）在1–3个周期含异环磷酰胺化疗后出现神经毒性；常见症状为意识障碍、幻觉、惊厥、谵妄、定向障碍及精神行为异常。63.04%在48小时内恢复，82.61%在72小时内恢复；总体恢复率88.52%，7例（11.48%）死亡。最常报告的治疗药物为亚甲蓝（methylene blue, 47.54%）、苯二氮卓类（26.23%）、抗精神病药（18.03%）和硫胺素（thiamine, 13.11%）。
讨论部分，研究人员认为本研究系统揭示了异环磷酰胺相关CNS毒性的多样性和严重性。脑病和神经毒性的强信号与临床观察一致。新识别的未列入说明书的不良事件（如脑水肿、脊髓压迫等）缺乏特异性，易被误认为肿瘤进展或合并用药毒性，需要进一步临床验证。不良事件在首疗程早期（中位2天）集中出现，符合氯乙醛（chloroacetaldehyde）代谢物快速蓄积引起神经毒性的特点。脑水肿极高的死亡比例提示治疗前应全面评估患者基础状况和代谢能力；女性患者的高信号可能与CYP3A4活性及体脂分布差异有关，而老年人风险增加则可能归因于肾功能减退导致的代谢物清除延迟。在管理方面，及时停用异环磷酰胺是关键，亚甲蓝可用于严重神经毒性。结论方面，研究人员认为本研究全面分析了异环磷酰胺相关CNS AEs，识别出包括脑病、神经毒性、中毒性脑病在内的多个不成比例信号，以及脑水肿、脑积水、脊髓压迫、脑缺血、凝视麻痹和格林-巴利综合征等未列入说明书的事件。上述发现为临床提供了更可靠的安全性证据，有助于个体化治疗策略制定和药物风险管理，并帮助临床医生早期识别和干预异环磷酰胺相关神经系统不良事件。
