C反应蛋白与白蛋白比值升高与急性缺血性卒中早期神经功能恶化相关：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Elevated C-reactive protein-to-albumin ratio is associated with early neurological deterioration in acute ischemic stroke: a retrospective cohort study

　　

背景： 早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的常见并发症，可导致不良临床结局。C反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）反映相对于白蛋白水平的全身性炎症状态，可能与END相关。研究人员评估了log2转换后的CAR与AIS患者END之间的关联。 方法： 研究人员回顾性分析了2016年9月至2022年9月期间收治的1,766例AIS患者。END定义为入院72小时内NIHSS运动项目评分或总分增加≥2分。采用多变量logistic回归分析评估log2-CAR与END之间的关联。采用广义加性模型和两段式回归模型作为探索性分析，以评估潜在的非线性关系。采用ROC曲线将CAR与已确立的生物标志物及A2DS2评分进行比较。 结论： 在本队列中，较高的CAR与END独立相关。CAR最显著的预测优势体现在与A2DS2临床评分比较时，而相对于单独CRP并未显示出优越性。原始CAR约0.020处可能存在的阈值仅为探索性发现，需独立验证。

论文解读

一、研究背景与研究目的

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球范围内致残和致死的主要原因之一，约占所有卒中病例的80%，给医疗系统和社会带来了沉重负担。尽管静脉溶栓和血管内取栓等急性期治疗手段取得了显著进展，仍有相当比例的AIS患者在住院期间经历早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）。END通常定义为卒中发生后72小时内NIHSS运动项目评分或总分增加≥2分，发生率约为10%–40%，与不良功能结局、住院时间延长和死亡率升高密切相关。

END的病理生理机制是多因素的，但越来越多的证据表明，全身性炎症在AIS后的继发性脑损伤和神经功能衰退中发挥着关键作用。缺血级联反应可触发强烈的炎症应答，表现为固有免疫激活、血脑屏障破坏以及外周免疫细胞向脑实质浸润。这种炎症微环境不仅加剧神经元损伤和梗死灶扩大，还促进脑水肿、出血转化和复发性血管事件等并发症的发生。

C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）作为经典的急性期反应蛋白，已被广泛研究并证实与卒中严重程度、梗死体积和不良结局相关。然而，单独使用CRP预测END的准确性有限，因为它未考虑患者的营养状态或肝脏合成功能。白蛋白作为一种负性急性期蛋白，具有抗氧化、抗炎和抗血栓特性，低白蛋白血症已被独立证实与AIS不良结局和死亡风险增加相关，可能反映营养不良、慢性疾病负担或肝功能受损。

C反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）是一种复合标志物，将CRP反映的炎症活性与白蛋白浓度相关联，可同时捕捉炎症、营养和肝脏因素。既往研究表明，较高的CAR与卒中死亡率、出血转化和不良功能结局相关，但其与END的关联及关联形态尚未被充分表征。此外，既往多数关于炎症标志物与END的研究仅建模了线性关联，而探索性灵活模型可能揭示偏离线性的情况。

研究人员假设较高的CAR与AIS患者的END独立相关，并旨在：（1）评估log₂-CAR与END之间的关联；（2）在不预设的前提下探索可能的非线性偏离；（3）比较CAR与临床和实验室指标相比的判别性能。

二、研究设计与主要方法

本研究为单中心回顾性队列研究，在温州医科大学附属衢州医院开展，纳入2016年9月至2022年9月期间收治的连续AIS患者。研究方案经机构伦理委员会批准（批准号2023-151），因回顾性设计和使用去标识化数据而豁免知情同意。纳入标准包括：症状发作24小时内确诊AIS并在同一时间窗内入院；症状发作48小时内完成脑磁共振成像（MRI）并经弥散加权成像放射学确认急性梗死；症状发作48小时内获取CRP和白蛋白血样；具有完整的临床和实验室数据。研究期间共筛查2,150例AIS患者，经两阶段排除后，最终分析队列纳入1,766例患者，其中270例（15.3%）发生END。

主要结局为END，定义为入院72小时内NIHSS运动项目评分或总分较基线增加≥2分，由对实验室数据设盲的认证神经科医师评估。CAR计算为CRP（mg/L）除以白蛋白（g/L），所有分析中对CAR进行log₂转换以减少偏态并便于解释。

统计分析使用Python（版本3.12.13）进行。多变量logistic回归模型分三个层次构建：模型1为未调整模型；模型2调整年龄和性别；模型3进一步调整吸烟状态、高血压、糖尿病、心房颤动、COPD、基线NIHSS评分、吞咽困难（KWDT评分≥3）、基线GCS评分、白细胞计数、空腹血糖和估算肾小球滤过率。计算方差膨胀因子（VIF）评估协变量间的多重共线性（VIF<3视为可接受）。采用广义加性模型（GAM）和两段式logistic回归探索潜在的非线性偏离，通过似然比检验比较阈值模型与线性模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估判别性能，使用DeLong检验比较曲线下面积（AUC）。

三、研究结果

3.1 基线特征

共纳入1,766例AIS患者，270例（15.3%）发生END。与无END患者相比，END组患者年龄更大（72.3±12.0岁 vs. 68.7±12.5岁；p<0.001），心房颤动比例更高（26.3% vs. 14.8%；p<0.001）。END组的CAR（0.12 [0.05–0.44] vs. 0.07 [0.03–0.16]）、CRP和白细胞计数均显著升高（均p<0.001）。基线NIHSS和GCS评分分布在两组间也存在显著差异（均p<0.001）。

3.2 按log₂-CAR四分位数分层的基线特征

END发生率从Q1的9.84%（50/508）逐步上升至Q4的23.67%（102/431）（趋势p<0.001）。较高的CAR四分位数与年龄增长、心房颤动比例增加、炎症标志物升高以及临床严重程度指标的差异相关。白蛋白随四分位数升高而降低，CRP则升高，与CAR定义一致。

3.3 log₂-CAR与END的关联

多变量logistic回归分析显示，在未调整模型中，Q4患者发生END的风险显著高于Q1（OR=2.90，95% CI: 2.01–4.01，p=0.0010）。调整年龄和性别后关联持续存在（模型2：OR=2.66，95% CI: 1.78–3.86，p=0.0010）。在完全调整模型中，关联仍具统计学显著性但有所减弱（Q4 vs. Q1：OR=1.95，95% CI: 1.27–2.88，p=0.0010）。各四分位数间观察到显著的剂量-反应关系（趋势p=0.0010）。作为连续变量分析时，log₂-CAR每增加1个单位，END风险在未调整模型（OR=1.21，95% CI: 1.13–1.29）、年龄性别调整模型（OR=1.19，95% CI: 1.11–1.27）和完全调整模型（OR=1.12，95% CI: 1.03–1.21）中均显著增加（均p=0.0010）。

3.4 亚组分析

亚组分析显示log₂-CAR与END的关联在各预设临床分层中总体呈正向点估计，但部分层别的置信区间包含零值。所有交互检验均无统计学显著性（交互p值均>0.05），提示关联在各亚组间无显著差异。方差膨胀因子分析显示所有协变量VIF值均低于3.0，平均VIF为1.54（范围：1.05–2.69），表明模型不存在显著多重共线性。

3.5 CAR的预测性能

ROC分析显示CAR的判别能力中等（AUC=0.627）。CAR显著优于A2DS2评分（AUC=0.520；p<0.001），但与CRP（AUC=0.624；p=0.111）、中性粒细胞计数（AUC=0.616；p=0.604）和白细胞计数（AUC=0.606；p=0.344）相比无显著差异。CAR的AUC数值上比CRP高0.003，但差异无统计学意义。将CAR加入A2DS2后，AUC从0.520提升至0.591（ΔAUC=0.071；p=0.0228）；加入WBC后从0.606提升至0.614（ΔAUC=0.008；p=0.0223）；加入中性粒细胞计数后从0.616提升至0.622（ΔAUC=0.006；p=0.0169）。而将CAR加入CRP后，AUC仅从0.624提升至0.626（ΔAUC=0.002），差异无统计学显著性（p=0.0564）。

3.6 非线性和可能阈值的探索性评估

探索性广义加性模型和两段式分析提示log₂-CAR≈?5.64（对应原始CAR约0.020）附近可能存在斜率变化。在该候选点以下，OR为2.35（95% CI: 0.99–5.58；p=0.0524）；在该点及以上，OR为1.15（95% CI: 1.05–1.26；p=0.0025）。然而，两段斜率差异无统计学显著性（p=0.1131），阈值模型未显著改善模型拟合（似然比p=0.0874）。这些结果不能确立非线性或阈值依赖性关联，应视为假设生成性发现。

四、讨论与结论

本研究的主要发现是较高的CAR与AIS患者END独立相关。机制上，升高的CRP反映全身性炎症，可促进血脑屏障破坏、脑水肿和白细胞浸润；较低的白蛋白可能反映营养状态不佳、慢性疾病负担或抗氧化和抗炎能力降低。CAR将CRP和白蛋白结合为单一比值，可能同时捕捉炎症和白蛋白状态相关信息。然而，在本队列中，概念上的广度并未转化为对单独CRP的统计学显著判别优势：CAR和CRP的AUC分别为0.627和0.624（p=0.111），将CAR加入CRP仅产生ΔAUC=0.002（p=0.0564）。CAR最明确的增量价值体现在相对于A2DS2临床评分方面。

与既往文献相比，本研究扩展了CAR与END关联的证据。CAR的实用优势在于可由常规检测项目简单计算，并可能补充A2DS2等临床评分。探索性分析提示的候选阈值（原始CAR约0.020）不应被解读为经过验证的生物学或临床阈值。

研究存在若干局限性：回顾性单中心设计限制外推性且无法推断因果；CRP和白蛋白仅在入院48小时内单次测量；尽管调整了众多潜在混杂因素，仍无法排除未测量变量的残余混杂；END由NIHSS变化定义，可能无法涵盖神经功能恶化的所有维度；CAR未显著优于单独CRP；阈值模型未获似然比检验确认；机构注册数据与既往卒中相关肺炎队列存在重叠，患者层面的精确重叠程度未量化；未评估长期结局，需要外部验证。

研究结论： 在本单中心AIS队列中，较高的CAR与END独立相关。CAR显示出中等判别能力，其最明确的增量价值相对于A2DS2评分；未证明其优于单独CRP。探索性分析提示log₂-CAR=?5.64（原始CAR约0.020）附近可能存在斜率变化，但正式模型比较未确立阈值效应。在CAR或该候选值可用于指导临床决策之前，需要外部验证。