甲状腺自身免疫（TAI）/甲状腺球蛋白抗体（TgAb）与卵巢储备下降（DOR）的双向关联：观察性研究的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Reproductive Health》：Bidirectional association between thyroid autoimmunity/thyroglobulin antibody and diminished ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis of observational studies

　　

背景：证据提示甲状腺自身免疫（TAI）可能与卵巢功能障碍相关；然而，多数研究主要关注甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），而关于甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的证据仍有限且不一致。该研究旨在评估TAI/TgAb与卵巢储备之间的关联。
方法：在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI数据库中系统检索2014年1月至2025年1月发表的中英文文献。采用双向验证设计：（1）正向分析，采用标准化均数差（SMD）量化TAI阳性女性与健康对照之间血清抗苗勒管激素（AMH）水平的组间差异；（2）反向分析，量化卵巢储备下降（DOR）女性与健康对照之间TgAb水平差异（连续变量采用SMD）及TgAb阳性率差异（二分类变量采用优势比OR）。该研究在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251207428），并按照PRISMA 2020指南实施。反向分析表示反向横断面比较，其中分组变量和结局变量互换；其不意味着时间或因果反转。
结果：共纳入13项研究（总n=4,286）。正向分析（4项研究，n=870）显示，与对照相比，TAI阳性女性血清AMH水平显著降低（SMD=?0.20，95% CI [?0.34, ?0.06]，P=0.005，I²=0%）。连续变量反向分析（5项研究，n=1,496）显示，与对照相比，DOR女性TgAb水平显著升高（SMD=0.93，95% CI [0.36, 1.50]，P=0.001，I²=94%）；然而，鉴于显著异质性，该估计值应谨慎解读。二分类变量反向分析（7项研究，n=2,568）证实，与对照相比，DOR女性TgAb阳性优势显著更高（OR=1.65，95% CI [1.29, 2.11]，P<0.0001，I²=32%）。
结论：卵巢储备下降与TgAb/TAI阳性之间存在显著双向关联。TAI可能损害卵巢储备，而卵巢功能不全女性表现出更高的甲状腺球蛋白自身抗体负担。这些发现突出TgAb筛查在育龄女性卵巢功能评估中的临床重要性。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251207428，标识符CRD420251207428。

1 引言
早发性卵巢功能不全（POI）是40岁前卵巢功能停止的生殖内分泌疾病，涵盖隐匿性、生化性和显性POI连续状态；育龄女性总体患病率约3.5%，自身免疫相关者可达10.5%。抗苗勒管激素（AMH）由初级、窦前和小窦卵泡颗粒细胞产生，是评估卵巢储备最准确的生物标志物。甲状腺自身免疫（TAI）以甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）或两者阳性为特征，是育龄女性最常见自身免疫病，并与POI关系密切。TgAb与AMH关系证据有限且不一致。该研究采用双向验证设计，正向分析TAI阳性女性与健康对照的AMH差异，反向分析卵巢储备下降（DOR）女性与健康对照的TgAb水平和阳性率差异，为TgAb筛查用于育龄女性卵巢功能评估提供循证支持。

2 方法
2.1 文献检索
系统检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI，纳入2014年1月1日至2025年1月1日中英文文献。检索词结合医学主题词（MeSH）与自由词，涵盖TAI、桥本甲状腺炎、TgAb、卵巢储备、AMH、DOR、POI及中文对应词。两名评价员独立筛选，并手工检索参考文献，分歧通过讨论或第三评价员解决。
2.2 纳入与排除标准
采用PICOS框架：人群为18–45岁育龄女性；暴露为TAI（TgAb和/或TPOAb阳性或自身免疫性甲状腺疾病诊断）；对照为无TAI（正向）或无DOR（反向）；结局正向为血清AMH，次要有AFC和基础FSH，反向为血清TgAb水平及TgAb阳性率；研究设计为观察性研究。排除非人类、病例报告、综述、会议摘要、非中英文、甲状腺治疗史、其他自身免疫病、医源性卵巢损伤、放化疗、多囊卵巢综合征（PCOS）、染色体异常或先天性卵巢发育不全。PCOS因AMH固有升高被排除。
2.3 数据提取
两名评价员独立提取第一作者、发表年份、研究设计、人群特征、样本量及实验室数据，包括TSH、FT₃、FT₄、TPOAb、TgAb、AMH和AFC。若AMH或TgAb以中位数和范围/四分位距报告，采用Luo等法在RStudio中转换为均数和标准差。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量，评分≥6分视为可接受。
2.4 统计分析
血清AMH和TgAb组间差异以标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）表示，TgAb阳性率以优势比（OR）及95% CI表示，P<0.05为显著。采用卡方检验和I²统计量评估异质性，25%、50%、75%分别为低、中、高异质性。I²>50%使用随机效应模型，否则固定效应模型。显著异质性时构建Galbraith图、报告τ²和预测区间，并行事后亚组分析。每项分析研究少于10项，未正式评估发表偏倚。

3 结果
3.1 研究筛选
初步检索五个数据库，去重后经题目和摘要筛选，18篇进入全文评估，5篇因不符合标准排除。2篇高度相关但无可提取效应量数据，仅作定性分析。最终纳入13篇研究。按照PRISMA 2020流程筛选。同一第一作者2022年发表的两篇研究经评价为独立研究。
3.2 纳入研究特征
13项研究中8项横断面、3项病例对照、2项队列，发表年份2015–2025，样本量52–1,044，总计4,286名。均为育龄女性，主要包括健康对照、不孕女性、AITD女性和卵巢储备受损女性（LOR、POI和早绝经）。所有研究均评估卵巢储备标志物和甲状腺指标，NOS评分6–9。部分研究显示桥本甲状腺炎或TAI女性AMH较低，或TgAb与低AMH相关；也有研究未发现组间差异。
3.3 Meta分析结果
3.3.1 正向分析：TAI与血清AMH水平
4项研究比较甲状腺功能正常TAI阳性女性与健康对照的AMH。汇总分析显示TAI阳性女性AMH显著较低（SMD=?0.20，95% CI [?0.34, ?0.06]，P=0.005，I²=0%），提示卵巢储备存在幅度不大但统计学显著的降低，异质性低。
3.3.2 反向分析：DOR女性血清TgAb水平
5项研究纳入分析，卵巢功能不全谱从亚临床DOR到POI和早绝经。LOR女性TgAb水平显著高于对照（SMD=0.93，95% CI [0.36, 1.50]，P=0.001，I²=94%）。Galbraith图识别三项研究为主要异质性来源，均超出±1.96参考带；95%预测区间（?1.26至3.12）跨零，提示真实效应在人群间可能差异较大，部分情况下可忽略或不存在。因高异质性和宽预测区间，该汇总估计应谨慎解读。
3.3.3 反向分析：DOR女性TgAb阳性率
7项研究纳入。DOR女性TgAb阳性优势显著高于健康对照（OR=1.65，95% CI [1.29, 2.11]，P<0.0001，I²=32%），低至中度异质性支持该估计的一致性和稳健性。
3.4 敏感性分析
因每项分析纳入4–7项研究，留一法敏感性分析统计效度有限，因此采用独立研究的定性外部一致性评估。正向分析方面，Busnelli等30项研究的更新系统评价证实桥本甲状腺炎与AMH降低和AFC减少显著相关；Hsieh和Ho全国数据库研究显示TAI显著增加POI风险。反向分析方面，Li等14项研究的系统评价显示DOR/POI女性TAI患病率（包括TgAb阳性）显著高于对照。两项未纳入定量合成的研究提供补充：Zhang等发现亚临床/显性甲状腺功能减退而非单纯TAI阳性与DOR风险相关；Pan等小鼠模型显示孤立TgAb升高不影响卵巢储备。

4 讨论
DOR是女性生殖衰老标志，但部分育龄女性已显著DOR，提示免疫因素可能促进早发卵巢老化。育龄女性TPOAb和TgAb阳性率约8%–14%，TAI最常见。POI是卵巢衰退连续谱阶段，TAI可能参与。机制包括：循环甲状腺自身抗体穿透血-卵泡屏障并与颗粒细胞作用；免疫驱动活性氧（ROS）和Fas/FasL信号导致颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁；三碘甲状腺原氨酸（T₃）经PI3K/Akt通路保护颗粒细胞，TAI减弱局部甲状腺激素信号；系统性T细胞亚群失衡及IL-6、TNF-α等促炎细胞因子破坏卵巢免疫微环境；正常范围内较高TSH也与卵巢储备标志物负相关。PCOS因AMH固有升高且常与自身免疫甲状腺炎共存而被排除。Palomba等提出自身免疫甲状腺炎早期炎症可能涉及卵巢，早期可能AMH升高，慢性炎症耗竭卵泡池后降低卵巢储备。纳入研究多单次横断面测量AMH和甲状腺抗体，未报告自身免疫持续时间，是潜在混杂。正向分析AMH降低幅度较小，符合平均在早期炎症后评估的人群。未来应报告自身免疫暴露时间、连续测量AMH和抗体，并设非PCOS对照。正向分析显示甲状腺功能正常TAI女性AMH显著低于健康对照，隔离自身免疫与显性甲状腺功能异常，支持免疫失调本身损害卵泡发育。该结果与Busnelli等及Hsieh和Ho一致。Busnelli等未单独提供TgAb汇总估计且混合人群；该研究隔离TgAb并限制甲状腺功能正常TAI。个别研究存在不一致，可能与TgAb阳性阈值、检测平台、遗传和环境有关。反向分析显示DOR女性TgAb水平和阳性率更高，与Li等一致，提示卵巢储备下降可能伴随系统免疫激活；是否双向因果或共享免疫遗传素质需前瞻队列。反向连续变量分析异质性高，Galbraith图提示与民族、碘状态、检测方法有关，预测区间跨零，应谨慎；二分类分析异质性低至中度，更可靠。两项未定量合成研究提示：甲减可能是独立混杂，TgAb可能更多是免疫激活标志而非直接致病效应物。研究优势为新颖双向Meta分析设计并获外部证据佐证；局限包括混杂调整不一致、证据多来自东亚、每项分析研究少而无法可靠评估发表偏倚。TgAb升高并非一定直接导致DOR，其关系可能受TSH、TAI持续时间、抗体滴度和遗传背景调节。

5 结论
DOR与TgAb/TAI阳性存在显著双向关联，提示自身免疫机制参与卵巢功能下降病理过程。对于不明原因不孕或DOR的育龄女性，即使甲状腺功能正常，评估卵巢储备时也可考虑TgAb筛查。对TAI阳性女性前瞻性纵向监测AMH、AFC可能有助于早期识别卵巢衰老风险并指导生育力保存咨询。