系统性炎症反应指数（SIRI）：物质使用障碍与睡眠障碍之间的潜在中介因子

《Frontiers in Pharmacology》：Systemic inflammatory response index: a potential mediator between substance use disorder and sleep disturbance

　　

研究目的： 物质使用障碍（substance use disorder, SUD）与睡眠障碍之间存在复杂且双向的关系。然而，系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）在这一关系中的作用仍有待探索，这将有助于识别SUD相关的睡眠障碍。 方法： 利用来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的多样化样本（n = 2,533）以及自行收集的临床数据（n = 88），研究人员探讨了SUD、SIRI与睡眠障碍之间的关联。在NHANES数据集中，采用加权逻辑回归和多种机器学习（machine learning, ML）模型评估SIRI与睡眠障碍之间的关系，以及SIRI在SUD组中的重要性。中介分析检验了SIRI在SUD与睡眠障碍关联中的中介作用。在临床验证阶段，采用两样本t检验发现阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）与健康对照（healthy control, HC）之间SIRI的差异。在OUD组内，通过偏相关分析评估SIRI与匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）的相关性。 结果： 对NHANES数据集的分析揭示了显著的“SUD–SIRI–睡眠障碍”关系，且SIRI在诊断SUD受试者睡眠状态中排名第一。通过临床数据集的验证，OUD个体同样表现出比HC更高的SIRI水平和睡眠障碍风险。 结论： 研究结果表明，在横断面背景下，SIRI在统计学上中介了SUD与睡眠障碍之间的关系，使其成为SUD相关精神科管理中潜在的辅助监测指标。这些结果为通过抗炎方法缓解睡眠紊乱提供了初步的相关性证据，有待进一步的纵向和实验验证。

系统性炎症反应指数（SIRI）：物质使用障碍与睡眠障碍关联的中介桥梁——基于NHANES与临床队列的横断面研究解读

一、研究背景与问题提出

睡眠是大脑和身体自然周期性唤醒状态，对认知、情绪等生理过程的调节至关重要。慢性睡眠质量不佳会损害冲动控制、决策能力和情绪调节，而这些恰恰在物质使用障碍（substance use disorder, SUD）的发生和发展中扮演重要角色。在SUD个体中，睡眠障碍在主动使用期、戒断期和康复期均频繁出现。睡眠障碍增加SUD易感性，而慢性物质滥用又会损害睡眠数量和质量，进而加剧依赖循环和药物复吸风险，因此两者关系呈双向性。

物质成瘾同时与免疫稳态相互作用并诱发系统性炎症反应。相较于健康对照（healthy control, HC），SUD个体外周促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6/8（Interleukin-6/8, IL-6/8）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP））浓度显著升高。尽管SUD、炎症与睡眠障碍之间的关联在现象学层面已有充分记录，但这三个领域如何全面交互，以及是否存在一种复合的、常规可及的炎症标志物能够反映这种交互，仍有待阐明。

系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）源自常规血液学参数，包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和单核细胞计数，提供了一种实用且经济的系统性炎症评估手段。SIRI升高提示促炎状态占优势，是反映先天免疫激活与适应性免疫抑制之间失衡的复合血液学指标。鉴于其良好的可及性和成本效益，研究人员假设SIRI可作为识别具有促炎表型并伴有严重睡眠障碍的SUD个体的补充生物学指标，这一亚群可能更容易出现复吸和治疗抵抗。本研究旨在阐明SUD、SIRI与睡眠障碍之间的横断面关系，特别是检验SIRI水平是否与该人群的睡眠严重程度相关。

二、研究设计与核心发现

研究人员利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2013–2014、2015–2016和2017–2018三个连续周期的数据，最终纳入2,533名参与者，包括SUD组和健康对照队列1（healthy control cohort 1, HC1）。排除标准包括年龄小于20岁或怀孕、教育水平/婚姻状况/体质指数（body mass index, BMI）/家庭收入数据缺失、过去一年内吸烟或饮酒、以及糖尿病、高血压、心血管疾病、处方药使用、癌症或恶性肿瘤病史。为验证NHANES结果，研究人员于2024年1月至12月在湖南长沙招募了44名阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）受试者（使用阿片类药物约18年，主要经热吸方式用药，尿检海洛因阳性，符合精神障碍诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V）的OUD诊断标准），同时招募了年龄、教育、性别、BMI、吸烟和饮酒匹配的健康对照队列2（healthy control cohort 2, HC2）（n = 44）。

研究发现，在NHANES数据集的SUD组中，与无睡眠障碍者相比，有睡眠障碍者年龄、BMI、SIRI更高，女性比例更大，婚姻状况和种族分布存在差异。加权逻辑回归分析显示，在校正年龄、性别、教育、种族、婚姻状况、家庭年收入和BMI后，与SIRI < 0.766相比，SIRI 0.776–1.125组的比值比（odds ratio, OR）为1.15（95% CI: 1.07–1.24, p = 0.003），SIRI 1.125–1.622组的OR为1.29（95% CI: 1.19–1.39, p = 1.39 × 10^?6），SIRI > 1.622组的OR为2.00（95% CI: 1.85–2.17, p = 5.44 × 10^?15），表明SIRI与睡眠障碍呈正向剂量-反应关系。在临床数据集中，OUD组的PSQI评分和SIRI均显著高于HC2组，且OUD组内SIRI与PSQI呈正相关（r = 0.327, p = 0.037）。

中介分析显示，“SUD–SIRI–睡眠障碍”中介通路的总效应为0.168（95% CI: [0.120, 0.216], p < 2.2 × 10^?16），直接效应为0.128（95% CI: [0.080, 0.173], p < 2.2 × 10^?16），间接效应为0.040（95% CI: [0.026, 0.056], p < 2.2 × 10^?16），中介比例为0.239（95% CI: [0.153, 0.351], p < 2.2 × 10^?16），即SUD与睡眠障碍总关联中约23.9%通过SIRI介导。

三、关键技术方法

本研究主要采用了以下关键技术方法：第一，基于NHANES公共数据库的横断面流行病学分析，采用加权逻辑回归评估SIRI与睡眠障碍的关联，并利用中介分析检验SIRI在SUD与睡眠障碍关系中的中介作用；第二，构建了11种机器学习（machine learning, ML）模型（包括Lasso、CatBoost、梯度提升树（Gradient Boosting Machine, GBM）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、决策树（Decision Tree, DT）、LightGBM（LGB）、神经网络（Neural Network, NN）、朴素贝叶斯（Naive Bayes, NB）、XGBoost、随机森林（Random Forest, RF）和逻辑回归（Logistic Regression, LR）），采用Boruta算法进行特征选择，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型性能，并利用Shapley加法解释（Shapley Additive exPlanations, SHAP）分析识别主导预测因子；第三，利用自采临床数据集（长沙地区OUD患者与HC2）进行验证，采用两样本t检验、Mann-Whitney检验和偏相关分析。

四、研究结果

临床特征比较： 在NHANES数据集的SUD组中，有睡眠障碍者与无睡眠障碍者在年龄、性别比例、BMI、家庭年收入、教育水平、婚姻状况、种族分布、白细胞计数、中性粒细胞计数和SIRI方面均存在显著差异。在临床数据集中，OUD组与HC2组除婚姻状况外人口学特征无显著差异，但OUD组PSQI评分和SIRI显著高于HC2组。

SIRI与睡眠障碍的关联： 在NHANES的SUD人群中，加权逻辑回归的三个模型均显示SIRI四分位数升高与睡眠障碍风险增加显著相关，最高四分位数组的OR达2.00（95% CI: 1.85–2.17）。在临床数据集中，OUD组内SIRI与PSQI呈显著正相关（r = 0.327, p = 0.037），验证了SIRI与睡眠障碍的正向关联。

中介分析： 在NHANES全部受试者中，中介分析证实SIRI部分中介了SUD与睡眠障碍之间的关联，中介比例为23.9%，表明SIRI是连接SUD与睡眠障碍的重要生物学通路。

机器学习模型性能： 在训练集中，CatBoost和RF模型表现最佳（AUC分别为0.999和0.996）；在测试集中，CatBoost和RF仍为最优模型（AUC分别为0.880和0.846）。综合ROC曲线、校准曲线和DCA结果，CatBoost和RF被选为最优算法。

变量重要性与解释： CatBoost识别的前5个关键特征为SIRI、种族、BMI、年龄和性别；RF识别的前5个特征为SIRI、中性粒细胞、BMI、单核细胞和白细胞。两种模型的SHAP分析均显示SIRI是预测睡眠障碍最重要的指标，SIRI越高，睡眠障碍风险越大。

五、讨论与结论

本研究表明SIRI在统计学上中介了SUD与睡眠障碍之间的关联，中介比例为23.9%，鉴于SUD患者睡眠障碍的高度多因素病因学特征，单一SIRI指标解释近四分之一的总体效应具有显著意义。物质使用可导致以外周促炎反应为特征的SIRI升高，例如外源性阿片类药物通过Toll样受体-4（toll-like receptor-4, TLR-4）发挥免疫调节作用，该受体在髓系细胞（如中性粒细胞、单核细胞）上显著表达。炎症信号可通过体液介质、直接神经支配和血脑屏障转运等途径传递至中枢神经系统，削弱调节行为的神经递质系统（如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素）活性，从而导致睡眠模式改变。研究人员提出风险分层框架而非诊断阈值：SIRI持续升高的SUD患者可能代表一种促炎内型，需要更密切监测睡眠恶化、治疗抵抗或复吸易感性。SIRI应作为补充指标，与主观睡眠评估（如PSQI、失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index, ISI））和临床判断相结合，而非独立的诊断或预后工具。

研究结论：本研究强调了SIRI作为SUD与睡眠障碍关系中介因子的关键作用，为探究二者关系的生物学机制奠定了基础。SIRI为通过靶向炎症动态监测睡眠障碍提供了有前景的指标，有助于开发更有效的治疗范式，减轻SUD个体的精神科负担，从而改善整体健康结局。未来研究应更多关注这一关系，强调个性化治疗方法和干预措施的潜力。