《Frontiers in Pharmacology》：Treatment of vascular dementia based on neuroprotection and neural repair strategies: from pathophysiology to natural products
血管性痴呆（VaD）是一种与脑血管病理学和持续性血管功能障碍相关的异质性认知障碍疾病。由于有效的疾病修饰疗法仍然有限，天然产物作为针对VaD复杂病理学的潜在干预手段引起了关注。本综述从两个互补视角——神经保护与神经修复——审视了它们的作用。实验研究表明，天然产物能够影响多个相互关联的过程，包括氧化还原失衡、神经炎症、细胞存活、血脑屏障（BBB）功能障碍、血管重塑、神经发生和突触可塑性。然而，在分离化合物、植物提取物和草药复方之间，现有证据存在显著差异。一些分离化合物在分子靶点、组织反应和功能结局之间展现出相对一致的关系，而来自临床研究的证据则仍然非常有限。因此，研究人员结合药代动力学、质量控制和临床转化方面的主要挑战，对当前的机制证据进行了考量。
1 引言
血管性痴呆（VaD）是一组异质性疾病，其中脑血管疾病及其导致的脑损伤引起进行性认知衰退。它是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆原因，已成为重要的全球健康问题。2021年，全球约有5690万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增至约1.376亿。若当前流行病学比例大致不变，到2050年单纯VaD和混合性血管-退行性痴呆的患者人数可能达到约4270万。其经济后果同样巨大。基于统计生命价值法的估算显示，阿尔茨海默病及相关痴呆症的全球经济负担将从2019年的约2.8万亿美元上升至2050年的16.9万亿美元，其中低收入和中等收入国家承担的份额日益增加。这些趋势凸显了对针对VaD复杂病理学的有效干预措施的迫切需求。
VaD的病理进展是动态且连续的。脑血管损伤和持续性脑低灌注可能随时间累积，导致神经元、白质和神经网络功能障碍，最终表现为认知衰退。在此过程中，氧化应激、神经炎症、神经元凋亡、自噬失调、血脑屏障（BBB）破坏以及神经血管耦合和突触功能的异常相互交织，共同促成持续的病理改变。这些过程的持续时间和相对贡献在疾病进程中可能有所不同。因此，VaD更应被理解为一个从血管损伤延伸至神经元、白质和神经网络功能障碍的连续病理过程，而非一个静态的同质性疾病实体。
这种病理复杂性表明，VaD的治疗不仅应处理持续性和继发性脑损伤，还应促进受损神经组织和网络功能的恢复。目前的临床管理主要包括血管危险因素控制、二级卒中预防、生活方式干预和对症治疗，而针对VaD核心病理的疾病修饰疗法仍然有限。借鉴缺血性脑损伤中确立的治疗概念，神经保护和神经修复可被视为互补的治疗维度。神经保护主要限制继发性损伤并保护存活细胞和组织的完整性，而神经修复则通过血管重塑、内源性神经发生以及突触和神经网络重塑来支持受损脑组织和网络功能的恢复。这些过程并非严格离散的阶段，而是在疾病进程中相互交叉并部分重叠。
在此背景下，天然产物日益受到关注。分离的天然化合物、植物提取物和草药复方可能作用于VaD病理网络的多个组分，为调节复杂的血管-神经-免疫相互作用提供了潜在手段。然而，多靶点活性并不必然转化为临床获益。天然产物可能面临有限的口服生物利用度、受限的BBB通透性、代谢和结构稳定性的变异、质量标准化的困难，以及不完全明确的药物相互作用和安全性特征。具有抗凝或抗血小板活性的天然产物在与常规抗血栓治疗联用时也可能增加出血风险。因此，它们的多组分和多靶点特性可能在提供潜在的系统层面治疗优势的同时，也增加了机制阐释、质量控制和临床转化的复杂性。
本综述将天然产物区分为分离天然化合物、植物提取物和草药复方，并评估它们在VaD中对相关病理过程及分子和细胞机制的影响。特别关注病理过程之间的时间相互作用，以及来自细胞、动物和临床研究证据的差异。机制关联与经实验支持的靶点效应加以区分，以避免将临床前发现直接外推至患者。目的是界定天然产物干预VaD的主要机制，同时评估当前证据的强度与局限性以及临床转化的主要障碍。
2 诊断、生物标志物与血管性认知障碍和痴呆的分类
VaD与年龄、遗传易感性以及高血压、糖尿病、吸烟和脑血管疾病等血管危险因素相关。然而，仅凭血管危险因素的存在并不能确立VaD的诊断。更新的VasCog-2-WSO标准将血管性认知障碍和痴呆（VCID）置于一个包含临床前期、轻度认知障碍和重度认知障碍的连续谱中，其中VaD指血管病理对认知衰退有实质性贡献的痴呆表型。诊断需要结合临床认知特征、脑血管疾病的证据以及两者之间的时间和病理关系，同时考虑其他或共存的原因。磁共振成像（MRI）仍是评估脑血管病变的重要工具，包括腔隙性梗死、白质高信号、皮质梗死和脑微出血。液体生物标志物可提供补充信息：神经丝轻链（NfL）可能反映轴突损伤，而脑脊液或血浆中的淀粉样蛋白-β（Aβ）和磷酸化tau有助于识别共存的阿尔茨海默病病理。目前，这些生物标志物最好被视为血管性脑损伤和共存神经退行性病理的支持性指标，而非VaD的独立诊断标志物。
多组学、液体活检和人工智能的进展使得越来越多的VCID候选生物标志物被鉴定出来，包括C1q家族蛋白、黑色素瘤抑制活性蛋白（MIA）、CD163、胎盘生长因子（PlGF）、NfL和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。这些标志物捕捉了疾病过程的不同组分，涵盖补体激活、免疫炎症反应、血管功能障碍以及神经元或胶质细胞损伤。然而，其潜在的临床价值仍在确立之中，因为大多数尚未经过充分的外部验证，且其性能可能受患者异质性和血管与神经退行性病理频繁共存的影响。因此，单一生物标志物不太可能捕捉VCID的全部生物学谱系。结合临床表型分型、脑血管影像学和互补的生物标志物谱，可为诊断和疾病分层提供更具信息量的基础。
从分类角度看，最近修订的VasCog-2-WSO标准较少强调传统亚型，如卒中后痴呆、皮层下缺血性VaD和多发梗死性痴呆。相反，更加强调认知损害的临床严重程度及其潜在的血管病因，主要类别根据主要的血管病理类型区分，包括缺血性、出血性和混合性形式。对于存在共存神经退行性病理（如阿尔茨海默病）的个体，应进一步阐明血管和非血管病理对认知损害的相对贡献。
因此，VaD和VCID的诊断重点已逐渐从简单地判断患者是否患有VaD，转向确定潜在的血管病因、脑血管病理负荷以及共存的疾病过程。对这些病理表型的精确表征不仅是管理血管危险因素和预防复发性脑血管事件的基础，也为后续旨在限制继发性脑损伤和促进受损脑组织及神经网络恢复的神经保护和神经修复策略提供了依据。
3 血管性痴呆的病理生理学
VaD的病理生理学也是异质性的。不同形式的脑血管损伤可产生持续的脑灌注和神经血管单位功能紊乱，最终影响神经元、白质和突触网络。潜在的血管病理主要涉及脑小血管病和大血管病。小血管病包括腔隙性梗死、微梗死、脑微出血、小动脉硬化、颅内动脉粥样硬化和脑淀粉样血管病，并与脑低灌注、BBB功能障碍、间质液和脑脊液引流受损以及血管炎症相关。大面积区域性梗死是大血管病的主要后果，也是卒中后痴呆的重要基础，尽管临床表型还取决于血管损伤的程度和潜在神经退行性病理的存在。动脉粥样硬化是大血管病的另一主要诱因，与VaD密切相关。随着动脉粥样硬化斑块增大，进行性管腔狭窄可损害脑血流并导致慢性脑低灌注（CCH）。
持续的血管功能障碍随后可触发一系列下游细胞和分子变化，包括BBB破坏、神经炎症激活和氧化还原稳态丧失，所有这些都可能导致认知障碍。这些过程并非孤立发生，而是紧密相连，其相互作用可能维持并放大最终导致认知功能障碍的病理变化。从血管病理到继发性脑损伤的这一连续过程，为VaD中的神经保护和神经修复干预提供了生物学基础。神经保护主要旨在限制继发性损伤并保持神经元和脑组织的结构和功能完整性，而神经修复则超越损伤控制，促进血管重塑、内源性神经发生以及突触和神经网络重塑，从而促进受损脑的功能恢复。
4 血管性痴呆中的天然产物：神经保护与神经修复
VaD的病理进程是动态的，且高度依赖于病程持续时间。持续性脑低灌注可引发涉及氧化应激、神经炎症、BBB功能障碍以及神经元和白质损伤的相互关联的变化。然而，这些过程遵循不同的时间轨迹，其持续时间和相对贡献取决于低灌注的严重程度和实验背景。在双侧颈总动脉闭塞（2-VO）等CCH模型中，BBB破坏可能早期发生，而胶质细胞反应、神经元和白质损伤以及随后的组织重塑显示出不同的时间模式。鉴于这些病理过程显著的时间异质性，诸如3、7、14和28天等时间点更适合被视为描述实验性脑低灌注中病理演变的代表性时间窗口，而非VaD标准化的急性、亚急性和慢性阶段。
在此动态背景下，天然产物可能影响神经保护和神经修复两个方面。限制继发性损伤可以保留后期恢复所需的血管和细胞基质，而血管重塑、内源性神经发生和突触重塑可能有助于神经功能的恢复。这些过程受疾病状态和局部组织条件的影响，并且可能重叠发生，而非从一个治疗阶段向另一个阶段的离散过渡。
4.1 神经保护策略
神经保护是贯穿VaD全程的一个重要治疗目标，旨在限制继发性脑损伤并维持神经血管单位功能。慢性脑血管功能障碍可扰乱氧化还原稳态、炎症信号传导、神经元存活、自噬-溶酶体功能和BBB完整性。这些过程紧密相连，共同导致神经元、白质和突触损伤。天然产物可能在这一网络的各个节点进行干预，但某一靶点的生物学意义最好通过其调节是否伴随组织结构和功能的保护来判断。
4.1.1 抑制氧化应激
VaD中长时间的脑低灌注给脑组织带来代谢和氧化应激。心血管危险因素可能进一步降低内皮一氧化氮的生物利用度，同时增加活性氧（ROS）的产生。由此产生的氧化还原失衡可损害脂质、蛋白质、线粒体和细胞信号系统。在VaD模型中报道的天然产物似乎作用于这一反应的不同层面，而非通过单一的抗氧化机制发挥作用。
一个层面涉及感知氧化还原应激并调节内源性防御的通路。Keap1/Nrf2/HO-1轴是抗氧化反应的核心调节器。GJ-4减少了白质损伤并改善了认知表现，这与该通路的激活有关，而漆黄素（fisetin）则将Nrf2/HO-1激活与NF-κB/NLRP3通路的抑制结合起来。相比之下，葛根素（puerarin）作用于氧化还原敏感的TRPM2/NMDAR通路；在BCCAO大鼠中，其抑制作用减少了过度的ROS产生。这些发现表明，抗氧化效应可能源于不同的上游干预措施，范围从增强转录防御到调节氧化还原敏感离子通道信号。
天然产物还可能增强细胞的生化缓冲能力。超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）构成了该系统的主要组成部分。云南茜草（Rubia yunnanensis）Diels的乙醇提取物降低了ROS和丙二醛（MDA），同时提高了SOD和GSH-Px的活性。Fo-Shou-San则在rUCCAO模型中改善了谷胱甘肽氧化还原稳态，并调节了NRF2/HO-1相关的铁死亡。这些研究表明，即使上游靶点不同，恢复抗氧化能力可能代表一种常见的下游效应。
在下游层面，氧化损伤通常通过脂质过氧化产物如MDA和4-羟基壬烯醛的积累来反映。虽然这些标志物提供了氧化负荷的指示，但它们并非特异的分子靶点。因此，当MDA或ROS的减少伴随着上游信号、线粒体功能、铁死亡相关过程以及神经元或白质结局的改善时，才能提供更具信息量的机制证据。
临床证据提供了有限但更直接的氧化还原生物标志物与治疗反应之间的联系。在VaD患者中，灯盏生脉胶囊联合丁苯酞（butylphthalide）降低了血清脂质过氧化物和MDA，并增加了SOD活性，同时伴有认知改善。由于这是联合干预，且生物标志物是在外周血中测量的，这些发现支持治疗与系统性氧化还原状态之间的关联，而非对大脑抗氧化通路的直接调节。
4.1.2 缓解神经炎症
由缺血或缺氧损伤引发的神经炎症是VaD病理的重要组成部分。小胶质细胞和星形胶质细胞的激活伴随着细胞因子、趋化因子、反应性介质和炎性小体产生的增加。这些信号可强化胶质细胞激活并维持神经元和白质损伤。因此，天然产物的作用不仅仅限于炎症介质的最终浓度；其效应可能发生在免疫信号启动、胶质细胞状态或炎性小体激活的水平。
TLR4/MyD88/NF-κB信号是先天免疫激活的一个主要汇聚点。黄芩素（baicalein）抑制该轴，同时激活Wnt/β-catenin信号。葛根素同样与TLR4/MyD88/NF-κB信号相关，药理学的TLR4激活减弱了其保护作用。白藜芦醇（resveratrol）则通过抑制CCH中的STING/TBK1/IRF3信号作用于不同的上游节点。总之，这些发现将几种天然产物置于炎症扩增的上游，但并未证明所有下游炎症变化都是由一个共同的单一靶点介导的。
第二个层面涉及炎性小体激活和炎症性细胞死亡途径。CCH可促进NLRP3和AIM2炎性小体的激活，这与小胶质细胞活化以及促炎细胞因子IL-1β和IL-18产生的增加有关。在2-VO大鼠模型中，20(S)-原人参二醇（PPD）据报道可降低Iba-1表达并将小胶质细胞极化转向抗炎表型，从而减轻NLRP3炎性小体介导的神经炎症，并减少与Aβ沉积和Tau过度磷酸化相关的神经毒性效应。
胶质细胞的功能状态可能决定炎症是仍然具有破坏性，还是有助于碎片清除和组织修复。在慢性白质损伤中，广泛抑制胶质细胞活性可能不如限制持续性促炎信号同时保留修复功能更为可取。槲皮素（quercetin）促进了向抗炎小胶质细胞表型的转变并减少了脱髓鞘，而QBT则通过CXCL12/CXCR4轴减轻了胶质细胞活化和神经炎症。这一区别很重要，因为天然产物的治疗效果可能不仅取决于减少炎症，还取决于恢复与组织修复相容的胶质细胞状态。
目前，关于整体炎症或认知结局变化的临床证据比直接靶点参与的证据更强。在一项Sailuotong的随机试验中，在第26周观察到认知获益，但主要的认知差异在第52周不再具有统计学显著性。由于未直接评估小胶质细胞状态和炎性小体活性，该试验并未确定这些通路介导了临床反应。然而，它说明了将实验性抗炎机制与持久的临床获益联系起来所面临的困难。
4.1.3 靶向凋亡
神经元凋亡是持续性脑血管功能障碍的一个重要下游后果，并与VaD中的氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和内质网（ER）应激密切相关。内在途径主要由Bcl-2家族蛋白和线粒体完整性调控，导致细胞色素c释放以及caspase-9和caspase-3的激活。外在途径由肿瘤坏死因子受体超家族的死亡受体启动，并汇聚于执行caspase。ER应激则更应被视为一种上游细胞应激状态，当未折叠蛋白反应未能恢复蛋白质稳态时，它可以促进凋亡。因此，天然产物既可以通过直接作用于凋亡机器，也可以通过恢复有利于神经元存活的细胞条件来限制凋亡。
在线粒体水平上，几种天然产物与维持Bcl-2/Bax平衡和减少caspase激活相关。在2-VO大鼠模型中，白藜芦醇降低了Bax和caspase-3，同时增加了Bcl-2，并伴有认知和突触可塑性的改善。类似地，欧前胡素（imperatorin）在2-VO模型中降低了Bax和caspase-3水平，同时增加了Bcl-2表达，从而减轻了海马神经元损伤并改善了突触结构。
天然产物也可能通过恢复促生存信号和线粒体稳态而在凋亡机器的上游发挥作用。Macelignan是从肉豆蔻（Myristica fragrans Houtt.）中分离的一种木脂素，通过mTOR激活显示出神经保护作用，并伴有线粒体功能的恢复以及氧化应激和神经元凋亡的减轻。丁苯酞（NBP）也被报道在VaD模型中减少自噬和凋亡相关损伤并改善认知，尽管Nrf2/SIRT3通路的贡献尚未得到因果性证实。这些研究表明，抗凋亡效应可能继发于细胞稳态的恢复，而非直接抑制caspase。
ER应激提供了血管和代谢紊乱汇聚于神经元凋亡的另一条途径。GJ-4减少了2-VO大鼠中的PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号和caspase-3激活，并伴有神经元损伤的减轻。桃红四物汤（Taohong Siwu Decoction）在2-VO模型中产生了类似的ER应激相关信号和凋亡减少的模式。一种植物提取物和一种草药复方在ER应激相关凋亡上的汇聚，支持该通路作为一个可能的共享机制，尽管活性成分不同，且ER应激的贡献需要直接的机制验证。
一项小型临床研究为此机制提供了有限的分子支持。在VaD患者中，石冰醒脑颗粒（Shibing Xingnao Granules）联合针灸增加了血清Bcl-2，降低了Bax和caspase-3，同时伴有认知和功能的改善。样本量小、联合干预以及外周而非脑源性的测量结果，使得这些发现不能被解释为神经元凋亡减少的直接证据。它们更适合被视为初步的药效学证据。
4.1.4 调节自噬
自噬是清除受损蛋白质和细胞器的主要细胞内质量控制机制。在CCH相关的VaD中，自噬活性随时间而变化，根据缺血应激的持续时间和严重程度，它既可以起到保护作用，也可能是有害的。适度激活可能在损伤早期支持适应，而过度的或未妥善解决的自噬可能在后期变得有害；小胶质细胞自噬的持续抑制也可能维持炎症。因此，治疗问题不仅仅是增加或减少自噬，而是自噬通量与溶酶体降解之间的平衡是否在相关细胞类型中得到恢复。
在神经元和突触水平上，β-细辛醚（β-asarone）和天麻素（gastrodin）已被报道可减轻过度或失调的自噬。β-细辛醚降低了Beclin-1和LC3-II/LC3-I比率，同时增加了p62，并通过cAMP/PKA/CREB信号恢复了线粒体和突触功能并改善了认知。天麻素产生了类似的Beclin-1和LC3-II/LC3-I降低以及p62增加，并与PI3K/AKT激活相关。它们的趋同表明，抑制过度的自噬活性可能在持续低灌注下保护神经元，但静态自噬标志物的变化本身并不能证明自噬通量的恢复。
在白质中观察到不同的模式。PF11是从西洋参（Panax quinquefolius）中提取的一种奥克梯隆型皂苷，通过增强少突胶质细胞中mTOR介导的自噬和溶酶体功能并减少溶酶体缺陷，改善了CCH诱导的白质损伤。因此，β-细辛醚和天麻素似乎主要通过抑制过度的神经元自噬起作用，而PF11则作用于恢复少突胶质细胞中有缺陷的自噬-溶酶体加工。这种对比强调了在解释治疗效果时考虑细胞类型和自噬背景的重要性。
临床研究尚未直接测量VaD患者的自噬通量或溶酶体功能。因此，天然产物对自噬-溶酶体稳态的预期益处仍主要是临床前发现，而这些细胞效应是否有助于临床恢复尚不明确。
4.1.5 保护血脑屏障
BBB是神经血管单位的关键组成部分，也是脑血管功能障碍与脑实质损伤之间的重要界面。脑缺血和缺氧可增加BBB通透性，而氧化应激和炎症可能进一步加剧屏障破坏。周细胞丢失也与BBB破坏有关。在CCH中，BBB功能障碍可能早期出现，并在明显的神经炎症反应和白质病变之前发生。因此，维持屏障完整性可能会中断从血管功能障碍到继发性组织损伤的进展。
天然产物可能通过作用于血管屏障及其周围微环境的多个组分来维持BBB完整性。在结构层面，它们可能支持血管内皮细胞和周细胞的稳定性。黄花蒿（Artemisia annua Linné）据报道可通过增加内皮粘附分子PECAM-1、周细胞标志物PDGFRβ和紧密连接蛋白occludin的表达来维持BBB完整性，从而保持神经血管单位的完整性。天然产物也可能调节内皮应激反应和代谢相关信号。例如，褪黑素（melatonin）已被证明通过激活SIRT1/PGC-1α/PPARγ信号通路来减轻BBB破坏，从而发挥神经保护作用。
BBB功能障碍的后果超出了血管通透性的改变。一旦内皮细胞和周细胞功能障碍确立，它可能进一步促进神经炎症、少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和轴突功能障碍。体外研究表明，淫羊藿（Epimedium）提取物可通过改善BBB功能障碍来减轻脱髓鞘和轴突损伤，该效应与抑制肿瘤坏死因子（TNF）信号相关。
临床证据目前主要提供对血管保护的间接支持。在一项针对VaD患者的维脑康（WeiNaoKang）随机对照试验中，认知功能的改善伴随着选定脑区脑血流灌注的变化。然而，脑灌注的改善本身并不能证明BBB通透性或神经血管单位完整性的恢复。因此，天然产物对BBB和神经血管单位的保护作用仍主要得到临床前证据的支持，其临床相关性需要使用BBB通透性、脑灌注和血管单位相关生物标志物的综合评估进行进一步验证。
4.2 神经修复策略
神经修复通过支持受损脑组织的结构和功能恢复来补充神经保护。在VaD中，恢复可能涉及调节血管生成、促进神经发生和恢复突触可塑性。这些过程相互影响，并始终受到残余组织损伤程度和局部微环境的制约。因此，修复的证据应超越单个标志物的增加，包括组织结构、脑灌注和功能表现的变化。
4.2.1 调节血管生成
血管生成是一个受调控的过程，其中促血管生成和抗血管生成信号协调基底膜降解、内皮细胞（EC）激活、增殖和迁移，最终从已有的毛细血管形成成熟的血管网络。血管生成稳态的破坏是VaD病理的重要组成部分。不足的血管生成可能严重限制内源性组织修复并限制脑灌注的恢复，而过度的或失调的血管生成可能促进病理性新生血管形成、血管渗漏和组织功能障碍。因此，VaD中的血管修复应侧重于功能性血管网络的形成和适应性血管重塑，而非简单地增强促血管生成信号。
天然产物可能靶向血管生成级联反应的不同组分。在促血管生成信号水平，二氢杨梅素（DMY）据报道可增加脑血流量、减轻神经元损伤、促进血管生成并改善认知障碍，这些效应与激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）通路相关。在BCCAO大鼠模型中，黄芩素也被证明通过上调SIRT1表达和下调Notch1相关信号来改善血管生成并抑制神经炎症。这些发现表明，血管生成并非孤立发生，而是可能与炎症微环境和神经元存活并行演变。
一些天然来源的化合物可能进一步协调血管生成与其他修复过程。在2-VO大鼠中，丁苯酞（NBP）激活了Shh/Ptch1信号通路，并伴有血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子-1（FGF-1）和血管生成素（Ang）表达的增加、血管生成的增强以及自噬的减少。沉默Shh部分消除了NBP诱导的血管生成和功能改善，支持Shh/Ptch1信号在NBP介导的血管重塑和神经功能恢复中的作用。
从临床角度来看，关于脑灌注的证据目前比关于血管生成的直接证据更具信息量。NBP已在涉及血管性认知障碍患者的随机对照试验中进行评估；然而，这些研究主要关注认知和功能结局，并未直接证明对VEGFR2、HIF-1α/VEGF或Shh/Ptch1等血管生成通路的调节。因此，在动物研究中确定的血管生成效应目前应被视为神经修复的潜在机制。这些机制是否能转化为患者脑灌注和神经功能的持续改善仍有待确定。
4.2.2 促进神经发生
神经发生是指神经干/祖细胞增殖、分化和成熟以产生新神经元的再生过程。在成年哺乳动物中，神经发生最一致地与海马齿状回，特别是颗粒下层相关，并可能有助于学习和记忆过程。CCH可促进海马神经干细胞衰老和耗竭，而持续的炎症和代谢不利的微环境可能进一步限制内源性神经发生并导致认知功能障碍。因此，增强神经干/祖细胞的存活和再生能力可能代表了VaD神经修复的重要组成部分。
天然产物可能调节神经发生过程的不同阶段。例如，floralozone是一种最初在兔耳草属（Lagotis Gaertn.）中鉴定的无色液体。药理学研究表明，floralozone可改善海马神经元的形态和结构完整性，减少神经元凋亡，促进神经发生并改善认知障碍。这些效应与激活AMPKα2有关，后者增加了miR-7a-5p表达，从而抑制了TRPM2并增强了N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基2B（NR2B）的表达。
传统中药制剂也被报道在血管损伤后促进神经发生。来自双侧颈总动脉狭窄（BCAS）小鼠模型的最新证据表明，心舒宝片（Xinshubao tablets）可能通过抑制NF-κB信号来促进神经发生并减轻认知缺陷和神经元损伤。类似地，QNYZD据报道可促进神经发生，该效应与抑制JAK2/STAT3激活相关。
支持增强神经发生的临床证据仍然有限。现有的血管性认知障碍或VaD临床研究主要评估了认知功能、日常生活活动或脑灌注，而非直接评估患者的海马神经发生。因此，认知表现的改善可能代表神经网络恢复的功能性结果，但其本身不能确定海马神经发生是否得到增强。神经发生机制的临床直接验证将需要能够将神经发生变化与结构和功能结局联系起来的生物标志物或成像方法。
4.2.3 恢复突触可塑性
短暂或持续的脑缺血和缺氧可导致突触传递的持续性缺陷，这可能与突触前蛋白的磷酸化受损有关。突触蛋白水平的变化，包括突触体相关蛋白25（SNAP-25）、bassoon和兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2），表明在VaD相关的进行性突触恶化过程中存在代偿机制的参与。特别是，突触后密度蛋白95（PSD-95）在脑缺血和痴呆的病理过程中起着复杂而关键的作用，其功能障碍可能加剧神经元损伤和突触衰竭。然而，VaD中的突触损伤并不仅仅表现为单个突触蛋白的减少，而是涉及多个相互关联的过程，包括突触结构的维持、神经递质-受体信号传导以及活动依赖性突触可塑性。
几种天然产物可能通过保护突触结构或恢复神经递质-受体信号来调节突触可塑性。体内研究表明，石斛多糖（Dendrobium polysaccharides）通过减轻铁死亡和恢复突触可塑性来改善认知表现。这些效应伴随着谷胱甘肽（GSH）、xCT、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）和PSD-95表达的增加，以及突触囊泡数量、突触前活性带长度和突触后致密区厚度的增加。类似地，在2-VO大鼠模型中，柚皮素（naringenin）通过增加海马突触素（SYP）、PSD-95、N-甲基-D-天冬氨酸受体1（NMDAR1）和NR2B的表达来增强认知表现，从而促进NMDAR介导的突触可塑性。
除了突触蛋白本身，神经营养和活动依赖性信号通路也可能有助于突触重塑。四氢姜黄素（tetrahydrocurcumin）据报道通过激活Nrf2通路减轻氧化应激和神经元损伤，并通过Wnt/β-catenin/脑源性神经营养因子（BDNF）/TrkB/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号级联改善突触蛋白表达和可塑性。突触重塑还依赖于完整的轴突运输和充足的局部能量供应。最新证据表明，马钱子（Strychni Semen）及其活性成分士的宁（strychnine），而非rucine，通过增强轴突线粒体运动来促进轴突再生并减轻白质损伤，这突出了线粒体运输和轴突内的局部能量供应作为恢复受损神经连接的可能重要组成部分。
在VaD患者中，直接证明天然产物恢复突触可塑性的临床证据仍然缺乏。临床研究中观察到的认知获益可能表明神经网络功能的改善，但其本身不能确定海马突触结构的恢复或NMDAR和BDNF/TrkB/CREB信号等可塑性相关通路的激活。
为了构建严谨全面的综述，表1总结了近期在血管性痴呆中研究的分离天然化合物、植物提取物和草药复方的相关信息，重点关注其来源、实验模型、给药方案以及报道的分子靶点或信号通路。
5 讨论
现有证据表明，在VaD中，神经保护和神经修复密切相关，而非两个独立的治疗阶段。脑血管功能障碍、BBB损伤、氧化应激和神经炎症可相互作用并逐步影响神经元存活、白质完整性和突触功能。这种初始和继发性损伤的程度反过来又可能影响血管重塑的能力以及随后的神经网络恢复。因此，神经保护和神经修复过程应被视为疾病修饰的重叠组成部分，而非局限于预设阶段的干预措施。对于天然产物而言，这一视角尤其相关，因为单一信号通路的变化可能无法充分反映其整体生物学效应，而这些效应最好结合组织保护和功能结局来解释。
本综述所考察的天然产物包括分离天然化合物、植物提取物和草药复方，这些类别在药理学阐释和转化要求上均有所不同。分离化合物通常具有明确的化学结构和可识别的分子靶点，允许更直接地评估靶点特异性和剂量-反应关系。植物提取物和草药复方的化学成分更为复杂，其效应可能反映多种成分的联合作用。因此，其药理学阐释受到吸收、代谢、成分相互作用和批次组成差异的影响。此类因素可能使机制归因和产品标准化复杂化。对于分离化合物，靶点验证和定量药理学表征尤为重要，而对提取物和草药复方的研究则应额外建立化学指纹图谱、质量标志物、活性成分和批次一致性。
当候选通路的变化伴随着将靶点调节与组织效应和功能改善联系起来的证据时，机制证据最为有力。二氢杨梅素提供了一个有用的例子。VEGFR2通过网络药理学和分子对接成为候选靶点，其与二氢杨梅素的相互作用随后使用分子动力学模拟和表面等离子体共振进行了检验。在BCAS小鼠和缺氧/低糖内皮细胞中，DMY促进了血管生成，增加了脑血流量，并改善了认知表现，而VEGFR2抑制削弱了这些效应。这种靶点水平和表型证据的结合，为那些仅从蛋白质表达变化推断通路激活的研究提供了显著更强的支持。Macelignan提供了另一个例子。转录组分析和分子建模将其活性与mTOR联系起来，而随后的实验将mTOR激活与线粒体稳态、抗氧化反应、线粒体自噬和凋亡联系起来。重要的是，用雷帕霉素抑制mTORC1消除了macelignan的保护作用，提供了药理学证据表明mTOR不仅与其神经保护作用相关，而且在其功能上有所贡献。即便如此，这两个例子仍基于临床前模型。
尽管天然产物的临床前机制研究不断积累，但在人类中对此类机制的临床验证仍然有限，突显了临床前发现与临床获益之间的转化差距。最近一项随机对照试验的系统评价纳入了16项试验，涉及5668名参与者；只有一小部分评估了天然或草药干预措施。EGb 761?在三项试验中进行了研究，并显示出SKT评分改善的信号，但观察到显著的异质性（I2=92.8%），且证据确定性被评为极低。天智颗粒（Tianzhi granule）仅在一项试验中进行了检验，其临床疗效尚不确定。这些发现并未确立天然产物在VaD中一致的、对患者重要的获益。更重要的是，认知或其他功能指标的临床改善不能想当然地反映实验研究中确定的分子靶点的参与。
实验疗效与临床适用性之间的差距也受到药代动力学和制剂相关因素的影响。对于分离化合物，需要综合考虑剂量、全身浓度、组织分布和药效学反应。对于植物提取物和草药复方，化学成分组成和成分处置的变异性给治疗与生物学反应之间的关系带来了额外的不确定性。这个问题在VaD中尤其相关，因为患者通常接受多种血管药物，包括抗高血压药、抗血小板药、抗凝血药和抗糖尿病药，这增加了药代动力学或药效学相互作用的可能性。当天然产物用于中枢神经系统（CNS）适应症时，BBB通透性和潜在的神经毒性也是相关的。这些考虑表明，候选药物的评估应从体外活性和终点蛋白的变化扩展到定量的剂量-反应分析和可在临床环境中评估的药效学指标。
用于研究VaD的实验模型是另一个不确定性来源。2-VO和BCAS都再现了慢性脑低灌注的重要方面，但低灌注的程度和时间进程以及由此产生的白质和行为表型与在VCID异质性临床谱中观察到的不同。最近关于BCAS模型的工作进一步说明，白质损伤以空间和时间异质性的方式演变，强调了在解释实验结果时考虑病灶分布和疾病持续时间的重要性。因此，模型的选择可能影响干预的表观疗效以及归因于该效应的机制。未来的研究将受益于使模型更接近正在研究的病理过程，并在可能的情况下，在互补的实验设置中确认发现。临床试验在设计时应同样考虑到血管病因、认知严重程度和共存的神经退行性病理。整合病理表型、治疗反应、机制相关生物标志物和临床结局，应为确定天然产物的多靶点特性是否在VaD中提供真正的治疗优势奠定更可靠的基础。
6 结论
VaD是一个由持续性脑血管功能障碍驱动的动态病理过程，并由血管、免疫、代谢和神经网络改变之间复杂的相互作用所塑造。越来越多的证据表明，分离的天然化合物、植物提取物和草药复方可以通过与神经保护和神经修复相关的机制靶向多种病理过程，对VaD实验模型中的脑组织完整性和认知功能具有潜在益处。然而，当前证据仍主要为临床前性质，且在不同类别的天然产物之间，机制和临床证据的强度存在显著差异。未来的临床研究应整合药代动力学-药效学特征、靶点参与和机制相关生物标志物，以更好地界定天然产物在VaD中的治疗价值和临床适用性。
