奥马珠单抗与度普利尤单抗治疗中重度哮喘的临床结局与总IgE变化：一项回顾性真实世界队列研究

《Frontiers in Medicine》：Clinical outcomes and total IgE changes with omalizumab and dupilumab in moderate-to-severe asthma: a retrospective real-world cohort study

　　

背景：奥马珠单抗（OMA）与度普利尤单抗（DUP）用于中重度哮喘的直接真实世界比较仍较为有限。本研究比较了这两种生物制剂治疗期间的临床指标及生物标志物变化。 方法：本项回顾性、单中心、真实世界队列研究纳入了72例于2024年1月至2024年12月期间启动OMA（n=48）或DUP（n=24）治疗并持续用药约4个月的中重度哮喘成人患者。分别在基线、约4个月及约12个月时评估结局。探索性分析比较了两组间4个月时的变化，并使用校正后的线性混合效应模型评估了可获得的重复测量数据。 结果：OMA与DUP治疗均与4个月时哮喘控制改善和肺功能改善相关，两组在哮喘控制测试（ACT）评分、血嗜酸性粒细胞计数（BEC）、呼出气一氧化氮分数（FeNO）或肺功能参数的变化方面未检测到明确的组间差异。校正后模型显示，ACT评分（P<0.001）和第一秒用力呼气容积占预计值百分比（ppFEV1）（P=0.002）随时间改善，但无显著的治疗组效应或治疗与时间的交互作用。血清总免疫球蛋白E（IgE）在OMA组4个月时升高，而在DUP组降低，纵向模型中4个月时治疗与时间的交互作用显著（P<0.001）。 结论：在本队列中，OMA与DUP各自与哮喘控制和肺功能改善相关，未检测到明确的组间差异。两者在4个月时血清总IgE的不同变化与其药效学作用的差异一致。

研究背景与研究问题

哮喘是一种影响全球超过3亿人的异质性慢性气道炎症性疾病，以可变呼吸道症状和可逆性气流受限为特征。2型炎症（涉及白细胞介素IL-4、IL-5、IL-13及免疫球蛋白E介导的反应）是中重度哮喘的常见内型。尽管吸入疗法取得了进展，部分患者仍控制不佳，持续存在症状、急性加重和生活质量受损。靶向生物疗法极大扩展了2型哮喘的治疗选择，其中奥马珠单抗（OMA）通过结合循环IgE减弱IgE介导的过敏性炎症，而度普利尤单抗（DUP）则阻断IL-4受体α亚基从而抑制IL-4和IL-13信号传导。尽管两者在随机对照试验中均显示出疗效，但其作用机制、适用标准和相关炎症表型不同。在常规实践中，生物制剂的选择可能受生物标志物谱、过敏原致敏状态、合并症、药物可及性及临床判断的影响，这些因素可能导致治疗组间的系统性差异，并使非随机化比较的解释复杂化。近期观察性研究虽对重症哮喘的生物疗法进行了比较，但OMA与DUP之间的直接证据仍然有限，尤其在亚洲人群中。因此，本研究旨在描述并比较中重度哮喘成人患者在OMA或DUP治疗4个月期间哮喘控制、肺功能和炎症生物标志物的变化，并对可获得12个月随访数据的患者进行探索性分析。

研究方法与技术路线

本研究为一项回顾性、单中心、真实世界队列研究，连续纳入2024年1月至2024年12月期间在中国浙江大学医学院附属第二医院变态反应科启动OMA或DUP治疗的中重度哮喘成人患者。纳入标准包括年龄≥18岁、符合GINA指南诊断、需中高剂量ICS联合LABA治疗、持续使用指数生物制剂至约4个月评估点且具备基线和该时间点的ACT评分。排除标准包括共存重要呼吸系统疾病、既往接受过生物治疗或免疫调节治疗、反复错过注射或治疗中断导致无法完成4个月评估、缺乏基线肺功能评估以及妊娠、哺乳或活动性恶性肿瘤。生物制剂选择由主治医生根据炎症表型、合并症及药物可及性决定。OMA剂量依据获批的预处理总IgE-体重剂量表确定，DUP采用600mg负荷剂量后每两周300mg维持。数据来源于电子病历，收集基线人口学和临床信息，并在基线、约4个月和约12个月时评估ACT评分、血嗜酸性粒细胞计数（BEC）、血清总IgE、呼出气一氧化氮分数（FeNO）及肺功能指标。统计分析采用配对检验进行组内比较，Mann-Whitney U检验进行组间变化差异比较，并使用校正年龄、性别、特应性皮炎和二元气传过敏原致敏状态的线性混合效应模型分析ACT评分、ppFEV₁和血清总IgE从基线到4个月的变化。

研究结果

基线特征：共纳入72例患者（OMA组48例，DUP组24例）。OMA组患者较年轻（37±12岁 vs 45±12岁，P=0.011），DUP组特应性皮炎更常见（62.5% vs 14.6%，P<0.001）。两组在性别、BMI、哮喘病程、基线ACT评分、维持性全身糖皮质激素使用、BEC、血清总IgE、FeNO及肺功能指标方面无统计学显著差异。气传过敏原致敏率在OMA组更高（93.62% vs 47.62%，P<0.001），尘螨和动物皮屑致敏率也更高。

基线至4个月的变化：所有患者均持续使用指数生物制剂至4个月评估。两组ACT评分均显著增加（均P<0.001），ppFEV₁亦均升高（OMA组P=0.001，DUP组P=0.020）。此外，两组在FEV₁、FEV₁/FVC、FEF_25-75及ppFEF_25-75方面均有改善（均P<0.05）。OMA组中，BEC、FeNO₅₀和FeNO₂₀₀下降，而总IgE升高；DUP组中，总IgE和FeNO₅₀下降。组间比较未发现ACT评分、ppFEV₁、BEC、FeNO或其他肺功能指标变化的差异，但总IgE变化存在显著组间差异（P<0.001），表现为OMA组升高而DUP组降低。

校正分析与延长随访：校正后的线性混合效应模型显示，ACT评分和ppFEV₁随时间显著改善（P<0.001和P=0.002），但无显著的治疗组效应或治疗与时间的交互作用。对于ln(总IgE)，治疗组效应和时间效应均不显著，但治疗与时间的交互作用显著（P<0.001），表明两组4个月时的变化方向不同。纳入12个月数据的探索性模型显示了相似的模式，但DUP组长期随访数据稀疏。

临床重叠人群评估：根据预处理条件，41例患者（OMA组33例，DUP组8例）满足严格定义的临床双重适用标准，但由于组间数量不平衡且配对随访数据稀少，未进行正式的受限比较分析。

讨论与结论

在本真实世界回顾性队列中，OMA和DUP治疗均与哮喘控制和肺功能的改善相关，未检测到显著的临床组间差异。OMA组患者更年轻、过敏原致敏率更高，而DUP组合并特应性皮炎更常见，这反映了基于表型和合并症的常规处方实践。调整年龄、性别、特应性皮炎和气传过敏原致敏状态有助于解释这些基线差异，但残留混杂仍可能存在。最明确的组间差异出现在血清总IgE的变化上：OMA治疗后总IgE升高，而DUP治疗后降低，这一相反变化与其各自的药效学作用机制一致——OMA形成IgE-抗IgE复合物使测得的总IgE升高，而DUP阻断IL-4/IL-13信号通路抑制IgE类别转换和产生。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量较小且组间不平衡、非随机分配、不完整的测量数据（尤其12个月时）、未完整记录急性加重及背景治疗调整、以及多重比较未校正。研究结论认为，在该队列中，OMA和DUP各自与哮喘控制和肺功能改善相关，未检测到明确的组间差异；两者在4个月时血清总IgE的相反变化与其不同的药效学作用一致。未来需要更大规模的前瞻性多中心研究，以更完整的随访和标准化结局采集进一步验证这些发现。