《Journal of Rare Diseases》：Lithium in Kleine-Levin syndrome: a systematic review of case-based and observational evidence
编辑推荐：
引言：Kleine-Levin综合征（KLS）是一种罕见的神经精神疾病（neuropsychiatric disorder），以反复发作的嗜睡（hypersomnia）伴随认知、行为和精神病性障碍为特征。目前尚无确立的治疗方法，尽管锂盐已被提议为潜在的治疗选择
引言：Kleine-Levin综合征（KLS）是一种罕见的神经精神疾病（neuropsychiatric disorder），以反复发作的嗜睡（hypersomnia）伴随认知、行为和精神病性障碍为特征。目前尚无确立的治疗方法，尽管锂盐已被提议为潜在的治疗选择。目的：本综述旨在系统评估KLS患者接受锂盐后的临床结局和安全性证据。方法：对文献进行系统综述，包括从MEDLINE、CENTRAL、Scopus、SciELO、LILACS及其他预先指定数据库检索的病例报告、病例系列和观察性证据。采用Joanna Briggs研究所（JBI）工具进行研究筛选、数据提取和质量评估，并使用GRADE方法评估证据确定性。由于纳入研究的性质，未进行荟萃分析（meta-analysis）；因此进行了结构化的叙述性综合（narrative synthesis）和描述性分析（descriptive analysis）。结果：纳入22项研究。21项基于病例的研究提供了39例患者的个体水平数据，这些患者接受锂盐且未合并不可分割的伴随药物治疗；一项前瞻性、开放标签、对照研究单独综合。大多数已发表的个体可分析病例描述了锂盐暴露后一定程度的临床改善；然而，获益的程度或概率无法从选定的基于病例的证据中估计。26例患者在锂盐暴露期间出现发作，11例无发作，2例数据不可用。结论：在选定的KLS已发表病例中，锂盐暴露后报告了临床改善，包括发作频率、持续时间和严重程度的降低。然而，并未一致观察到发作活动的完全控制，且现有证据主要为基于病例的证据，确定性极低。关于锂盐在KLS中安全性的证据不足，因为不良事件监测和报告稀疏且不系统。
**引言（Introduction）**
Kleine-Levin综合征（KLS）是一种罕见的神经精神疾病，以反复发作的严重嗜睡伴随认知、行为和精神病性障碍为特征，估计患病率约为每百万人1～5例，主要影响青少年男性。诊断依据国际睡眠障碍分类（ICSD-3-TR）标准，需排除其他医学、神经或精神疾病。其病因尚不明确，可能涉及神经化学、结构和免疫机制的多因素相互作用，包括血清素能和多巴胺能通路改变、下丘脑功能障碍以及感染后免疫介导机制。KLS与双相障碍在发作性病程和行为症状上存在部分重叠，但为独立疾病实体。锂盐因其对神经元兴奋性和昼夜节律的调节作用，被认为是潜在的治疗选择，但需监测其狭窄治疗指数和不良反应。现有证据主要来自病例报告和病例系列，因此有必要进行系统综述。
**方法（Method）**
研究设计与研究问题：本系统综述旨在评估KLS患者接受锂盐后的临床结局和安全性，采用PIO框架构建研究问题：即KLS患者（Population）在锂盐暴露（Intervention）后，症状发作的频率、持续时间和复发（Outcomes）有何变化。
文献检索与资格标准：检索于2022年12月30日至2023年1月3日进行，并于2026年8月8日更新，无时间限制。纳入英文及预先指定的新拉丁语（葡萄牙语、西班牙语、法语、意大利语）文献。检索了MEDLINE（PubMed）、CENTRAL、DOAJ、Scopus、SciELO、LILACS、IBECS、MEDCarib、ScienceDirect、BDTD和IMEMR（通过WHO Global Index Medicus）等数据库。排除标准包括未诊断KLS、未评估锂盐治疗、综述文献、重复记录及摘要或全文信息不足。由于疾病罕见，未限制研究设计，纳入病例报告、病例系列和观察性研究。
研究筛选与数据提取：检索记录导入Rayyan平台去重。两名独立评审者先进行校准练习，然后独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论或第三方裁决解决。全文评估和数据提取使用标准化表格，独立双人进行。提取变量包括发病年龄、性别、诱发因素、锂盐治疗前后发作次数和持续时间、剂量、血锂浓度、发作频率或复发、发作持续时间、严重程度、随访期间无发作、锂盐暴露期间发作持续、停药、不良反应、随访时长和合并用药。
数据合成与分析：由于研究异质性，未进行定量荟萃分析，而是采用结构化叙述综合和描述性分析。计算绝对频率和比例，重点进行个体内前后比较，分别分析发作频率或复发、持续时间、严重程度等结局。未使用复合的临床改善定义。未进行正式异质性检验，而是定性评估。敏感性分析未进行。
方法学质量评估：使用Joanna Briggs研究所（JBI）相应清单对病例报告、病例系列和队列研究进行评估。
证据确定性：使用GRADE方法针对每个预设结局评估证据确定性，预期为低或极低。
报告指南：遵循PRISMA指南。
方案注册：研究方案已在PROSPERO注册（CRD42024502388）。原始方案优先考虑对照设计，后发现文献以病例为主，在数据提取前修正方案，允许对病例数据进行描述性综合。
数据可用性：支持本研究结果的数据可在文章及补充材料中获取。
**结果（Results）**
研究筛选与特征：从11个数据库中的8个检索到734条记录，经去重和筛选，31篇进入全文评估，9篇被排除，最终纳入22项研究。其中21项为病例报告（18篇）或病例系列（3篇），1项为前瞻性开放标签对照研究。在患者层面，39例来自21项研究的个体符合锂盐暴露且无不可分割合并用药的分析条件。研究发表于1983年至2025年，地理分布上欧洲和亚洲各10篇，美洲2篇；印度贡献最多（7篇）。语言上20篇为英文，1篇法文，1篇西班牙文。
锂盐治疗特征：锂盐剂量报告不一致，许多研究未说明剂量或血锂浓度。报告的血锂浓度多在0.6～1.1 mmol/L或mEq/L范围，一项研究报告血浆锂浓度0.4～1.0 μg/mL。报告日剂量从400 mg到1650 mg不等。剂量和浓度报告的异质性限制了解释。
关键评价概述：JBI质量评估显示，病例报告中最常缺失的是不良事件报告。结局报告在定量指标上差异较大，许多结局为主观描述。治疗暴露的变异性（包括停药和剂量滴定期间发作）影响反应评估。
结果描述：前瞻性开放标签对照研究：该研究纳入130例KLS患者，其中71例接受锂盐，59例为非锂盐组。非随机分组，锂盐组平均随访21.5±17.8个月。与治疗前相比，锂盐组发作频率、平均和最长久期、失能时间均降低；与未治疗组相比，锂盐组在发作频率（-2.6±2.9 vs -1.3±2.78次/年，p=0.04）、平均发作持续时间（-7.6±20.0 vs +2.3±13.0天，p=0.03）、最长发作持续时间（-18.1±35.3 vs -5.4±12.6天，p=0.01）和失能时间（-36.9±64.9 vs -10.2±38.2天/年，p=0.01）方面改善更显著。完全无发作在锂盐组为36.6%（26/71），非锂盐组为3.4%（2/59），p<0.0001。但非随机分配和缺乏多变量调整使结果存在偏倚风险。
基于病例的个体水平证据：39例患者中，35例可评估发作频率或复发，33例报告降低；11例可评估发作持续时间，10例降低；8例可评估严重程度，全部降低。锂盐暴露期间仍有发作的为26/37例，11/37例无发作。各结局分母不同，反映报告缺失。这些结果应视为描述性，不能估计获益概率。
安全性与不良事件：前瞻性研究中约50%锂盐治疗者出现至少一种不良事件，5例因不良反应停药，包括震颤、多尿或烦渴、腹泻和亚临床甲状腺功能减退。病例研究中安全性信息稀疏，少数报告提及震颤或高促甲状腺素血症。
**讨论（Discussion）**
锂盐可能通过调节肌醇单磷酸酶（IMPase）和糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）等靶点影响昼夜节律，但机制仍属推测。本综述发现大多数病例报告临床改善，但不完全控制。自发缓解、回归均值和年龄相关改善可能混杂。停药信息报告不全，性别差异无法分析。与Leu-Semenescu等人的研究结果部分一致，但该研究存在非随机化局限。锂盐剂量和浓度报告异质性大，无法确立剂量-反应关系。发表偏倚和选择性报告可能高估获益。未来研究应标准化报告剂量、浓度、结局和不良事件，并探索预测因子。其他药物如艾司西酞普兰、文拉法辛、卡马西平、皮质类固醇、莫达非尼、哌甲酯和安非他明等可作为替代或辅助治疗，但需比较研究。
**结论（Conclusion）**
现有主要基于病例的证据提示，锂盐暴露后部分KLS患者报告了临床改善和发作频率降低。但由于证据确定性极低，无法得出疗效结论。安全性证据不足。未来需开展前瞻性研究，标准化报告剂量、血锂浓度、治疗时间、临床结局和不良事件，并探索临床和生物学预测因子，进行与其它药物比较的对照研究。
