《Frontiers in Microbiology》：Disruption and change in positivity of respiratory pathogen epidemiology in children during and after the COVID-19 pandemic, 2018–2023: a large-scale period-comparison study in Guangzhou, southern China
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背景： COVID-19大流行期间实施的非药物干预措施（NPIs）扰乱了呼吸道病原体的传播，但大流行后儿童中病原体、年龄组及混合感染的阳性模式变化仍未得到充分阐明。
方法： 研究人员在广州两家医院开展了一项回顾性分期比较研究，涵盖230,333条
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背景： COVID-19大流行期间实施的非药物干预措施（NPIs）扰乱了呼吸道病原体的传播，但大流行后儿童中病原体、年龄组及混合感染的阳性模式变化仍未得到充分阐明。
方法： 研究人员在广州两家医院开展了一项回顾性分期比较研究，涵盖230,333条患者-时期记录（2018–2023年）。采用逻辑回归模型，比较了16种病原体在三个大流行时期（大流行一期：严格NPI；大流行二期：放松NPI；后大流行期：全面重新开放）相对于大流行前基线的调整比值比（aOR），并通过似然比检验评估年龄-时期交互作用。
结果： 大多数呼吸道病毒和肺炎支原体（M. pneumoniae）在大流行一期受到抑制，但鼻病毒、巨细胞病毒（CMV）和博卡病毒等例外（甲型流感aOR = 0.23；乙型流感aOR = 0.08）。后大流行期检测阳性率的变化出现分化：甲型流感在所有年龄组中阳性率均升高（aOR = 1.23–1.74）；呼吸道合胞病毒（RSV）在5岁以下儿童中阳性率升高（aOR = 1.50–1.86）；肺炎支原体在学龄儿童中阳性率显著升高（5–9岁：aOR = 3.32）；乙型流感在幼儿中仍受抑制（aOR = 0.53–0.58），但在青少年中阳性率升高（aOR = 2.88）。四种病原体的年龄-时期交互作用均显著（p < 0.001）。细菌变化幅度较温和，应谨慎解读，因为培养阳性率受标本类型、住院情况、抗生素暴露和培养指征的影响。混合感染模式从大流行一期的细菌-细菌混合感染为主（49.0%）转变为后大流行期的细菌-流感混合感染为主（22.9%）。
结论： 大流行以病原体特异性和年龄特异性的方式重塑了儿童呼吸道病原体流行病学，可能有必要考虑采用年龄分层监测和针对性预防策略。
论文解读文章
一、研究背景与意义
COVID-19大流行自2019年底暴发以来，全球各国实施了包括口罩令、社交距离、学校关闭和旅行限制在内的严格非药物干预措施（NPIs），这些措施在有效遏制SARS-CoV-2传播的同时，也对其他呼吸道病原体的流行格局产生了深远而意外的连锁影响。已有大量研究记录了流感、呼吸道合胞病毒（RSV）等地方性呼吸道病毒在大流行早期的急剧下降，但随着NPI逐步放松和人群恢复正常活动，许多病原体出现反弹，这一现象被越来越多地归因于所谓的"免疫缺口"——即大流行期间病原体暴露减少导致的群体免疫水平下降。
儿童是呼吸道感染的高易感人群，也是社区传播的核心环节，但现有研究大多聚焦于单一病原体或较短的观察窗口，缺乏涵盖病毒、非典型细菌和常见细菌的综合性分析，更未系统评估NPI效应是否在不同年龄段的儿童中呈现均匀分布。为此，研究人员在中国广州两家三级儿科医院开展了一项覆盖2018–2023年六年的回顾性分期比较研究，旨在系统刻画16种呼吸道病原体在大流行前、严格NPI期、放松NPI期和全面开放后四个时期的阳性率动态变化，检验年龄对时期效应的修饰作用，并描述混合感染模式的演变规律。
二、主要技术方法
本研究采用回顾性分期比较设计，研究队列来源于广州番禺区和越秀区两家三级教学医院，共纳入230,333条患者-时期记录（来自197,630名0–17岁儿童）。研究期间被划分为四个时期：大流行前基线期（2018年1月–2020年1月）、大流行一期（2020年2月–2021年6月，严格NPI）、大流行二期（2021年7月–2022年11月，放松NPI）和后大流行期（2022年12月–2023年12月，全面重新开放）。病原体检测采用多种技术平台：甲型和乙型流感通过快速抗原检测（Wondfo，广州）鉴定；RSV、博卡病毒、CMV、EBV、鼻病毒和肠道病毒通过多重实时荧光PCR（DaAn Gene，广州）检测；腺病毒通过实时荧光PCR（Sansure Biotech，长沙）检测；肺炎支原体通过等温扩增（Ustar，杭州）检测；结核分枝杆菌通过实时荧光PCR（DaAn Gene，广州）检测；常见细菌通过常规培养鉴定。统计分析采用多变量逻辑回归计算调整比值比（aOR），调整年龄、性别、就诊环境和医院院区，并使用基于儿童的聚类稳健标准误处理重复就诊，年龄-时期交互作用通过稳健Wald检验评估。
三、研究结果
3.1 基线特征
研究人群的年龄分布随时间发生显著变化：幼儿（29天–23月龄）在大流行前占比最高（36.7%），而学龄儿童（5–9岁）从大流行前的21.8%升至后大流行期的34.9%，青少年（10–17岁）从5.3%升至12.6%。住院患者比例在大流行一期（22.3%）和二期（27.3%）升高后，后大流行期回落至15.1%。上呼吸道标本占比从大流行前的91.9%持续升至后大流行期的99.2%。
3.2 病原体阳性率
大流行一期大多数呼吸道病毒阳性率急剧下降：甲型流感从19.2%降至5.0%，乙型流感从6.5%降至0.5%，RSV从21.8%降至12.3%，腺病毒从18.4%降至1.1%，肺炎支原体从12.4%降至2.2%，但鼻病毒、CMV和博卡病毒例外。大流行二期甲型流感阳性率升至25.0%已超过基线水平。后大流行期甲型流感继续升至29.7%，肺炎支原体急剧攀升至24.1%为全期最高，RSV恢复至12.8%但仍低于基线，乙型流感达7.8%接近基线。细菌阳性率波动相对温和。
3.3 调整比值比
调整混杂因素后，甲型流感在大流行一期显著受抑（aOR = 0.23），随后在大流行二期（aOR = 1.26）和后大流行期（aOR = 1.52）持续升高。肺炎支原体呈现延迟但剧烈的反弹，aOR从大流行二期的0.54升至后大流行期的1.99。RSV的调整估计与粗阳性率方向相反，后大流行期aOR = 1.31表明调整病例构成后实际阳性风险升高。乙型流感在大流行二期仍受抑（aOR = 0.84），后大流行期仅接近基线（aOR = 0.95）。金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）在所有时期均持续升高，铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）进行性下降（后大流行期aOR = 0.61），肺炎链球菌（S. pneumoniae）后大流行期下降（aOR = 0.77）。
3.4 年龄分层分析
四种主要病原体均存在显著的年龄-时期交互作用（p < 0.001）。甲型流感在所有年龄组（0–28天除外）均呈现后大流行期阳性率升高，学龄儿童（aOR = 1.74）和青少年（aOR = 1.42）增幅最大。乙型流感呈双峰模式：幼儿（29天–23月龄和2–4岁）在所有时期持续受抑（后大流行期aOR = 0.53和0.58），而5–9岁儿童（aOR = 1.21）和青少年（aOR = 2.88）在后大流行期显著升高。肺炎支原体的反弹具有年龄限制性，主要集中于5–9岁学龄儿童（aOR = 3.32）和2–4岁儿童（aOR = 1.74），婴幼儿和青少年无显著变化。RSV的升高主要见于29天–23月龄（aOR = 1.50）和2–4岁（aOR = 1.86）的幼儿。
3.5 混合感染模式
混合感染模式随时期发生转变。排除甲型-乙型流感双重抗原阳性事件后，细菌-流感混合感染在后大流行期显著增加（22.9%），而细菌-细菌混合感染从大流行一期的62.0%降至后大流行期的11.2%。甲型-乙型流感混合感染在5–9岁（70.8%）和10–17岁（74.3%）儿童中最为常见。
四、讨论与结论
讨论部分指出，大流行以病原体特异性和年龄特异性的方式重塑了儿童呼吸道病原体流行病学，其核心发现可归纳为三点：第一，"免疫缺口"假说可能部分解释了观察到的模式，但缺乏血清学数据验证；第二，年龄是重要的效应修饰因子而非单纯混杂因素，提示"一刀切"的监测策略不足，需按病原体和年龄分层；第三，细菌病原体呈现与病毒截然不同的动态，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的持续升高可能反映医疗暴露增加而非NPI效应，肺炎链球菌和铜绿假单胞菌的下降可能与抗生素处方、感染控制实践或宿主-病原体生态互作改变有关。研究还指出，后大流行期的混合感染模式转变与流感-细菌协同作用的既有证据一致。
研究结论为：COVID-19大流行从根本上扰乱了华南地区儿童呼吸道病原体的流行病学格局，但后大流行期并非简单回归基线，而是呈现异质性、病原体特异性和年龄依赖性的阳性率变化。甲型流感在所有儿童年龄组中阳性率升高；RSV在幼儿中选择性升高；肺炎支原体在学龄儿童中呈现延迟但显著的升高；乙型流感呈双峰模式，幼儿持续受抑而青少年显著反弹。细菌病原体趋势分化，部分持续升高而部分下降。这些发现支持在后大流行期考虑年龄分层监测和针对性临床准备。
