诊断延迟>1个月和>3个月与墨西哥儿童中枢神经系统肿瘤（CNST）治疗无反应及复发风险增加相关：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Pediatrics》：Diagnostic delay as a prognostic factor for non-response to treatment and relapse in Mexican pediatric patients with central nervous system tumors

　　

背景：中枢神经系统肿瘤（central nervous system tumors, CNST）是儿童最常见的实体肿瘤之一，也是癌症相关发病率和死亡率的主要原因。早期诊断对改善治疗结局至关重要；然而，非特异性症状常导致诊断延迟。诊断时间延长可能使疾病进展并负面影响治疗反应。理解诊断延迟的影响有助于识别及时诊疗的障碍并改善儿科患者的临床结局。目的：本研究旨在探讨中枢神经系统肿瘤（CNST）儿科患者诊断延迟与治疗无反应及复发之间的联系。方法：对111例新诊断CNST肿瘤患者组成的队列进行评估。治疗反应采用神经肿瘤学反应评估（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）标准评估。当诊断在初次临床表现后超过1、3或6个月才作出时，视为诊断延迟。绘制Kaplan–Meier曲线以评估诊断延迟超过1、3和6个月时的治疗反应概率。结果：从症状出现至诊断的中位时间为80天（Q₂₅ 29–Q₇₅ 195）。Kaplan–Meier分析显示，诊断延迟>1个月和>3个月与更高的治疗无反应概率相关（分别为p=0.014和p=0.004）。在调整年龄和性别的多变量Cox分析中，延迟>1个月（HR 2.003，95% CI 1.23–3.24；p=0.005）和>3个月（HR 1.86，95% CI 1.20–2.88；p=0.005）与无反应相关。诊断延迟>1个月（HR 2.690，95% CI 1.19–6.34；p=0.043）和>3个月（HR 2.083，95% CI 1.08–3.96；p=0.048）也与复发相关。结论：在诊断为CNST的患者中，诊断延迟超过1个月和3个月与治疗缺乏反应及复发显著相关。

研究人员针对墨西哥儿童中枢神经系统肿瘤（central nervous system tumors, CNST）患者开展了一项回顾性队列研究，旨在评估诊断延迟与治疗无反应和复发之间的关系。中枢神经系统肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一，也是癌症相关发病和死亡的重要原因。在高收入国家，部分儿童CNST的5年生存率可达80%–90%，但在低、中收入国家可低至5%–60%；墨西哥数据显示长期生存率约为50%。儿童癌症不同于成人癌症，目前缺乏基于证据的人群筛查项目或有效的生活方式风险降低策略来改善儿童结局。延迟诊断和较高晚期疾病比例与婴儿死亡风险升高相关，因此及时诊断和主动健康措施十分重要。儿童CNST常被误诊为偏头痛、胃肠炎或心理行为问题等更常见儿科疾病，导致诊断延迟。已报道与诊断延迟相关的主要因素包括诊断时年龄、父母教育水平、癌症类型、肿瘤位置和症状表现。关于儿童CNST诊断延迟影响的文献有限，多数研究关注导致延迟的因素，而未考察其对患者治疗反应的影响。因此，研究人员开展本研究，以探讨诊断延迟与治疗反应及复发的关系，并强调推进儿童诊断的重要性。

在方法上，研究人员回顾了2018年10月至2021年10月期间电子病历中的临床和流行病学数据以及治疗反应结局，纳入根据最新世界卫生组织（World Health Organization, WHO）2016分类经组织病理学诊断为CNST的儿童患者。该队列来自经机构委员会批准的研究，注册号为061/2018。治疗反应依据神经肿瘤学反应评估（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）标准，分为完全反应（complete response, CR）、部分反应（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）；CR和PR归为有反应，SD和PD归为无反应。诊断延迟定义为症状出现至确诊CNST之间的时间，确诊日期为确认疾病并允许开始肿瘤治疗的确切事件日期，分析采用>1、>3和>6个月的独立切点。统计上采用Kaplan–Meier法估计治疗反应概率，log-rank检验比较组间差异，并用Cox比例风险回归估计风险比（hazard ratio, HR），调整性别和年龄，p<0.05为有统计学意义，使用SPSS version 21.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）完成分析。样本队列来源为经机构委员会批准、注册号061/2018的墨西哥儿科CNST患者队列。

结果部分：

1. 队列的临床-流行病学特征。共分析111例原发性中枢神经系统肿瘤患者。104例（94%）通过组织病理学（手术切除或活检）确诊，7例（6%）分泌性生殖细胞肿瘤通过脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）/血清肿瘤标志物（CSF beta-hCG和/或alpha-fetoprotein）及神经影像确诊。95例（85.6%）以手术切除（完全或部分）作为初始治疗步骤并随后接受辅助治疗，16例（14.4%）仅接受活检后立即化疗或放疗。男性61例（55%），女性50例（45%）；诊断时中位年龄12岁；高级别肿瘤71例（64%），低级别肿瘤40例（36%）；疾病进展是主要治疗反应。诊断延迟>1个月80例（72.1%），>3个月52例（46.8%），>6个月32例（28.8%）。肿瘤按细胞谱系以胶质瘤最多，61例（55%），其次为胚胎性肿瘤39例（35%）、生殖细胞肿瘤7例（6%）和其他类型4例（4%）。治疗反应中，完全反应22例（19.8%），部分反应14例（12.6%），疾病稳定24例（21.6%），疾病进展51例（46%）。从症状出现至诊断的中位时间为80天（Q₂₅ 29–Q₇₅ 195）。

2. 诊断延迟超过1、3和6个月时治疗反应概率曲线。研究人员绘制Kaplan–Meier曲线，比较初次临床表现后延迟超过1、3或6个月时的治疗反应概率。诊断延迟≥1个月与治疗无反应概率增加显著相关（p=0.014）；延迟≥3个月关联更强（p=0.004）；延迟≥6个月未达统计学意义（p=0.111）。针对复发的Kaplan–Meier曲线未检测到统计学显著关联。

3. 诊断延迟对无反应和复发的影响。多变量分析调整性别和年龄后，诊断延迟>1个月和>3个月与CNST患者治疗无反应显著相关，分别为HR 2.003（95%置信区间（confidence interval, CI）1.23–3.24，p=0.005）和HR 1.86（95% CI 1.20–2.88，p=0.005）。同样，诊断延迟>1个月或>3个月与复发显著相关，分别为HR 2.690（95% CI 1.19–6.34，p=0.043）和HR 2.083（95% CI 1.08–3.96，p=0.048）。在无反应模型中，模型2年龄p=0.006，模型1男性p=0.015；复发模型中年龄和男性无显著关联。

讨论部分总结。研究人员指出，这是首个在墨西哥儿童CNST队列中证明诊断延迟影响治疗反应的研究。关于诊断延迟与反应率的研究结果此前不一致。Cotache et al. 2023的meta分析识别出地理、社会、经济、卫生系统和卫生政策障碍等导致癌症诊断延迟的关键因素，但未评估这些延迟对患者的影响。儿童人群结果稀少且矛盾：Ocak S et al.（2021）发现诊断延迟不影响儿童实体瘤和淋巴瘤患者生存；Barragán E et al.（2020）发现高级别脑肿瘤在全球延迟间隔为3至6个月时，死亡风险高于<3个月。将诊断延迟与儿童总生存期（overall survival, OS）联系起来的文献有限。及时诊断和及时治疗依赖早期转诊至三级医疗和有效肿瘤管理。研究人员讨论，诊断延迟与治疗反应的关系可能并非线性，并可能因肿瘤生物学和侵袭性而异。6个月或以上延迟未显示与治疗无反应显著相关，可能部分由“等待时间悖论”和长度偏倚伪影解释：侵袭性肿瘤因症状快速进展而更早就诊，诊断间隔较短但生物学结局更差；低级别或缓慢生长肿瘤可存活至经历较长诊断前延迟而不立即治疗失败。肿瘤生物学侵袭性仍是分析极长诊断延迟时的关键混杂因素。早期诊断儿童肿瘤如室管膜瘤对医疗提供者具有挑战，主要因脑肿瘤临床表现非特异，可类似其他更常见疾病，且症状被识别的年龄使情况复杂。影响因素包括肿瘤组织学和位置、照护者特征、父母教育水平、既往疾病知识和文化信念。治疗反应是本研究主要终点，但影像学反应与总生存期（OS）的关系在不同儿童CNS肿瘤类型中并不相同。RANO标准旨在标准化儿童反应评估，结合肿瘤测量、临床状态和柔脑膜发现，但仍为双径测量，尚未针对生存验证。在客观反应发生的病种中，反应与生存相关，例如颅内生殖细胞瘤反应适应放疗在局限期疾病中5年OS达98%。在弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）中，预测更长OS的是诊断时临床和影像特征，而非治疗中测得的反应。复发髓母细胞瘤行为不同：早期试验中客观反应不常见，反应本身是不完美的生存预测因子。儿童低级别胶质瘤OS超过90%，无事件生存期（event-free survival, EFS）更重要，放疗后假性进展可干扰早期反应评估。本研究未设计或把握度不足以检测OS差异，生存随访仍在进行，因此报告的反应率应视为抗肿瘤活性的早期信号，而非OS预测因子。局限性包括：诊断延迟采用症状出现至确诊之间的特定切点，但回顾性从电子记录确定症状出现日期具有主观性且易受回忆偏倚影响，主要基于临床记录和照护者报告，可能不完整，导致真实间隔低估或错分，并可能使患者在各切点间错误分类，影响与治疗无反应和复发的关联；治疗反应按RANO标准分类，虽然研究人员通常在所有肿瘤放疗后6周、手术切除后6周以及每3–4周期化疗后评估反应，但本研究中评估的是整个疗程结束时的反应，可能造成部分患者错分，诊断延迟与无反应的关联应谨慎解释。未来前瞻性研究应使用标准化、系统化方法收集症状出现日期，以验证这些结果。

结论翻译：儿童CNS肿瘤患者若诊断延迟>1个月或>3个月，与较差治疗反应和较高疾病进展风险相关。鉴于CNST相关的高发病率和死亡率，必须强调在多种儿童癌症中从初级保健层面开始早期诊断此类肿瘤。该方法旨在缩短诊断时间，并确保及时转诊至能够提供综合治疗的医院。因此，尽管不同治疗方式或疾病进展可能带来并发症，患者不仅可能获得更长生存，还可能改善生活质量。解决文献中已识别的导致诊断延迟的各种风险因素，并对初级保健医生实施针对性培训以帮助其识别这些肿瘤的早期症状，将有助于减少中枢神经系统肿瘤（CNST）的诊断延迟。