Neflamapimod治疗路易体痴呆的随机对照临床试验：主要结局指标未显示与安慰剂存在差异

《Alzheimer's Research & Therapy》：A phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

　　

摘要

背景

路易体痴呆（DLB）领域存在巨大的未被满足的医疗需求。Neflamapimod在先前针对DLB的2a期临床试验中，以每日三次（TID）40mg的剂量显示出对认知和运动终点的临床活性，尤其是在通过血浆ptau181评估无阿尔茨海默病（AD）共存病理的患者中最为显著。

方法

这是一项为期16周的随机、安慰剂对照临床试验，并设有32周的开放标签延长期，在美国、英国和荷兰的43个中心开展。159名根据共识标准诊断的可能DLB受试者入组，并通过筛查以富集无AD共存病理的患者（血浆ptau181≥27.2 pg/mL者被排除），于2023年8月至2024年6月间随机分配至neflamapimod 40mg组（79人）或匹配的安慰剂组（80人），每日三次口服胶囊。平均年龄71.4岁（6.1），男性占85.6%。主要结局指标：临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）的变化。次要结局指标：计时起立行走试验、ADCS临床总体印象变化量表，以及一项研究专用的认知测试组合。生物标志物测量：血浆胶质纤维酸性蛋白和神经丝轻链水平，以及通过结构MRI评估的基底前脑萎缩（18名受试者参与的亚研究）。

结果

Neflamapimod与安慰剂在CDR-SB变化方面无差异（均值差=-0.02，95%CI: -0.41, 0.37）。次要临床结局指标和两种血浆生物标志物也未见差异，但在亚研究中，与安慰剂相比，neflamapimod在基线至第16周右侧基底前脑体积变化方面显示出改善。在探索性分析中，筛查血浆p-tau181水平较低的受试者中，CDR-SB变化的组间差异偏向neflamapimod组优于安慰剂组。药代动力学数据显示，平均谷值neflamapimod血浆药物浓度（C_trough）低于预期，且C_trough高于研究中位数的受试者中观察到偏向neflamapimod的治疗效应。因不良事件而停药的比例为：neflamapimod组2.5%（79人中2人），安慰剂组1.3%（80人中1人）

讨论

2a期临床研究的结果未能被重复，可能原因包括纳入的AD共存病理患者比例高于目标范围，以及所使用的neflamapimod药物制剂未能达到预期的血浆药物浓度。

临床试验编号

于2023年5月17日在clinicaltrials.gov注册（NCT05869669）。