鸢尾素通过SLC25A39-GSH-STING轴抑制脑出血后中性粒细胞介导的继发性神经损伤

《Journal of Neuroinflammation》：Irisin-αV/β5 signaling attenuates endothelial dysfunction after intracerebral hemorrhage by preserving SLC25A39-mediated mitochondrial GSH import

　　

摘要

背景

继发性脑出血（ICH）后，中性粒细胞向脑内迁移及随后形成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在促进继发性神经损伤中起着关键作用。脑微血管内皮细胞（BMECs）通常限制免疫细胞穿过血脑屏障进入。然而，ICH 发生后，BMECs 会上调细胞粘附分子（CAMs）以促进中性粒细胞跨内皮迁移（TEM）。因此，针对这种内皮 - 中性粒细胞轴代表了一种有前景的治疗策略。

方法

测量了脑出血患者的循环鸢尾素水平以评估临床相关性。利用野生型、Fndc5 缺陷、内皮特异性 Slc25a39 敲除和内皮特异性 Sting 敲除小鼠建立实验性脑出血模型，以评估鸢尾素在 CAM 表达、中性粒细胞 TEM、NET 形成及神经元损伤中的作用。

结果

在 ICH 患者中，较低的循环鸢尾素水平与较大的血肿周围水肿体积及升高的 sICAM-1 和 sVCAM-1 水平相关，作为预后不良的独立预测因子。在小鼠模型中，鸢尾素前体 Fndc5 的遗传缺陷加重了内皮 CAM 上调、中性粒细胞 TEM、NET 形成和神经元死亡，而外源性鸢尾素给药减轻了这些病理情况。机制上，鸢尾素激活内皮整合素 αV/β5-FAK-PI3K-Akt 信号，这抑制了 AFG3L2 介导的线粒体 GSH 转运蛋白 SLC25A39 的蛋白水解。这种稳定作用维持了线粒体 GSH 的摄取，减少了 mtROS 积累，防止 mPTP 开放和 mtDNA 泄漏，从而抑制了 cGAS-STING 驱动的内皮炎症。此外，内皮特异性 Slc25a39 敲除消除了鸢尾素的神经保护效果，而内皮 Sting 消融表型模拟了鸢尾素介导的保护作用。

结论

鸢尾素 -SLC25A39-GSH-STING 轴通过维持线粒体氧化还原稳态来调节内皮炎症，为限制脑出血后的中性粒细胞介导的继发性损伤提供了一种有前景的策略。