综述：Neddylation 修饰机制、非 Cullin 底物及靶向治疗策略研究

《Journal of Translational Medicine》：Protein neddylation: substrate landscape and target modulators

　　

摘要

neddylation是一种关键的类泛素翻译后修饰过程，由NEDD8激活酶（NAE）、E2结合酶（UBE2M/UBE2F）以及多种E3连接酶依次作用共同完成，这一过程可被deneddylases动态逆转。Cullin家族作为最大的E3泛素连接酶家族（即Cullin-RING连接酶CRLs）的核心支架，是neddylation的主要生理底物。Cullins的neddylation会激活CRLs，据估计，大约20%通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解的蛋白质都经历了这种修饰。相比之下，越来越多的非Cullin底物的修正确主要影响它们的稳定性、酶活性和亚细胞定位，从而参与了超出蛋白质降解范围的更广泛的生物过程。由于neddylation途径的关键成分在多种人类癌症中常常发生过度激活，因此针对这一途径成为了一种有前景的治疗策略。迄今为止，已经开发出了许多针对该途径不同节点的小分子抑制剂，包括NAE抑制剂MLN4924和TAS4464，这些抑制剂已进入临床试验阶段，证明了neddylation抑制的治疗潜力。本文系统性地阐述了neddylation和deneddylation的级联反应，全面总结了非Cullin底物及其相关调控酶，并对目前的neddylation靶向抑制剂进行了评价，指出了未来药物开发的机会。